1、acei糖尿病患者的心臟保護糖尿病患者的心臟保護福建醫科大學附屬第一醫院心內科 福建省高血壓研究所 林金秀 2008-05-23大連中國糖尿病及糖尿病增長的患病率中國糖尿病及糖尿病增長的患病率中國中國2006 idf diabetes atlas. .80%的的2型糖尿病患者將合并型糖尿病患者將合并cvdcirculation 2007;115;114-126;the american journal of medicine (2006) 119, 591-599j am coll cardiol 2008;51:93102dmht心臟損傷三聯癥心臟損傷三聯

2、癥n高血壓、心肌缺血和高血壓、心肌缺血和糖尿病心肌病糖尿病心肌病，上述因素既可獨立也，上述因素既可獨立也可協同發揮作用，引起糖尿病性心功能不全可協同發揮作用，引起糖尿病性心功能不全 atherosclerosisthrombosisplaque rupture胰島素抵抗骨骼肌胰島素抵抗肝臟胰島素抵抗內皮高血糖胰島素抵抗/炎癥脂肪年齡吸煙ldl高血壓基因hdl, vldl血糖adiponectinil-6tnfaffaros agesno 合成黏附分子血糖高胰島素血癥pai-1纖維蛋白素原crp胰島素抵抗胰島素抵抗是是2型糖尿病并發冠心病的型糖尿病并發冠心病的主要發病機制主要發病機制血管閉塞血管

3、閉塞, 炎癥炎癥, 蛋白質紊亂蛋白質紊亂多聚多聚(adp-核糖核糖)聚合酶聚合酶o2-高血糖高血糖晚期糖基化晚期糖基化終末產物終末產物希夫氏堿希夫氏堿armadori-armadori-產物產物細胞外基質細胞外基質mf-mf-激活激活蛋白激酶蛋白激酶c(b,d)c(b,d)結合核因子結合核因子b b 一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶血管內皮生長因子血管內皮生長因子腫瘤生長因子腫瘤生長因子 b bnadph-nadph-酶氧化作用酶氧化作用多元醇通路多元醇通路山梨糖醇山梨糖醇氨基己糖通路氨基己糖通路6-6-磷酸酰胺轉移酶磷酸酰胺轉移酶udpgicnacudpgicnac促進纖溶酶原激活物促進纖溶酶原

4、激活物-1-1腫瘤生長因子腫瘤生長因子b b磷酸甘油醛脫氫酶磷酸甘油醛脫氫酶 glycald 6-磷酸果糖磷酸果糖brownlee, diabetes,2005,54(6):1615-1625.高血糖高血糖是是2型糖尿病并發冠心病的型糖尿病并發冠心病的主要發病機制主要發病機制心血管死亡是糖尿病患者心血管死亡是糖尿病患者首要首要致死原因致死原因n糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病人群的糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病人群的2.6倍倍 11.48.615.315.316.316.338%38%0 01010202030304040

5、5050其他原因其他原因腎病腎病意外傷害意外傷害/不良事件不良事件動脈疾病動脈疾病copdcopd肺炎和肺炎和流行性感冒流行性感冒腦血管疾病腦血管疾病糖尿病糖尿病惡性腫瘤惡性腫瘤全部的心臟疾病全部的心臟疾病患者比例（患者比例（% %）tierney ef, et al. am j public health. 2001;91(1):84-92.調節腎素調節腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統的機制醛固酮系統的機制改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗jandeleit-dahm kam et al. j hypertens. 2005;23:463-73.脈管系統中脈管系統中acei的抗動脈粥樣硬化作

6、用的抗動脈粥樣硬化作用失活斑塊失活斑塊活性斑塊活性斑塊斑塊中斑塊中ace的活性的活性斑塊中斑塊中ace的活性的活性 斑塊斑塊ace的活性的活性ace抑制劑抑制劑ada/aha共同推薦共同推薦糖尿病患者糖尿病患者cvd的一級預防措施的一級預防措施n生活方式干預生活方式干預n減重減重n醫療營養治療醫療營養治療n體格鍛煉體格鍛煉circulation 2007;115;114-126;ada糖尿病和糖尿病和cvd治療指南中治療指南中推薦的治療措施推薦的治療措施n血運重建血運重建n抗缺血藥物抗缺血藥物n抗血小板制劑抗血小板制劑n抗凝血酶制劑抗凝血酶制劑n二級預防的手段二級預防的手段n生活方式干預，包括

7、飲食和生活方式干預，包括飲食和體格鍛煉體格鍛煉n戒煙戒煙n阻斷腎素阻斷腎素-血管緊張素系統血管緊張素系統(acei)n控制血壓控制血壓n調脂藥物調脂藥物n控制血糖控制血糖the american journal of medicine (2006) 119, 591-599j am coll cardiol 2008;51:93102dmht糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy)n1972年年ruble等在最先發現的，他們在對長期糖尿病患者等在最先發現的，他們在對長期糖尿病患者進行尸檢過程中，發現這些患者的心肌有彌漫性小灶性壞進行尸檢過程中，發現這些患者

8、的心肌有彌漫性小灶性壞死和纖維化，無冠狀動脈狹窄，心臟擴大，死和纖維化，無冠狀動脈狹窄，心臟擴大，ecg有有st段段下降等，從而提出一種新型的心臟病下降等，從而提出一種新型的心臟病糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病ndm并未患有冠心病并未患有冠心病,高血壓時出現了左室功能異常高血壓時出現了左室功能異常 n主要病理改變是心肌微血管的內皮細胞和內膜纖維增生，主要病理改變是心肌微血管的內皮細胞和內膜纖維增生，毛細血管基底膜增厚，血管腔變窄，使心肌發生廣泛而持毛細血管基底膜增厚，血管腔變窄，使心肌發生廣泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行變性和廣泛的小灶性壞久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行變性和廣泛的小灶性壞

9、死，最后導致心功能減退、心臟擴大和各種心律失常死，最后導致心功能減退、心臟擴大和各種心律失常 sajad a. hayat , billal patel, rajdeep sdiabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatmentclinical science (2004) 107, 5395571 發病機制發病機制nir 能源底物供應和利用失調的直接作用能源底物供應和利用失調的直接作用n循環內游離脂肪酸增多繼發心肌內脂肪沉積循環內游離脂肪酸增多繼發心肌內脂肪沉積脂毒性脂毒性n心臟自主神經病心臟自主神經病, rassn膠原纖維積

10、累導致心肌順應性下降膠原纖維積累導致心肌順應性下降n糖化終末期產物積聚糖化終末期產物積聚 細胞外基質蛋白引起舒張功能減退細胞外基質蛋白引起舒張功能減退n心肌處理鈣離子異常導致心肌機械作功異常心肌處理鈣離子異常導致心肌機械作功異常n血管內皮功能異常表現為一氧化氮生物利用率降低血管內皮功能異常表現為一氧化氮生物利用率降低n遺傳基因異常遺傳基因異常 jarmila machackova, xueliang liu, anton lukasreninangiotensin blockade attenuates cardiacmyofibrillar remodelling in chronic di

11、abetesmolecular and cellular biochemistry xxx: 18, 2004.j am coll cardiol 2008;51:93102journal of cardiac failure vol. 12 no. 8 2006journal of cardiac failure vol. 12 no. 8 2006am j physiol heart circ physiol 291:1489-1506, 2006.(endocrine reviews 25: 543567, 2004)2 dc 的三階段及其特征的三階段及其特征diabetic cardi

12、omyopathy: mechanisms, diagnosis and treatmentclinical science (2004) 107, 5395573 治療治療n運動運動n血糖控制血糖控制nacei/arbdc的首選藥物之一的首選藥物之一n-bnccbnstainntzdsnparp抑制劑抑制劑新的治療方向新的治療方向jarmila machackova, xueliang liu, anton lukasreninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabete

13、smolecular and cellular biochemistry xxx: 18, 2004.jarmila machackova, xueliang liu, anton lukasreninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetesmolecular and cellular biochemistry xxx: 18, 2004.jarmila machackova, xueliang liu, anton lukasreninangiotensin blo

14、ckade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetesmolecular and cellular biochemistry xxx: 18, 2004.接受哌道普利治療的接受哌道普利治療的zdf大鼠，其胰島切片大鼠，其胰島切片中增殖細胞核抗原染色陽性細胞數目增加中增殖細胞核抗原染色陽性細胞數目增加tikellis c, et al.diabetes 2004 53: 989-997. phivos symeonides a, spyridon koulouris b, ekaterini vratsistab

15、oth ramipril and telmisartan reverse indices of early diabetic cardiomyopathy: a comparative studyeur j echocardiography (2007) 8, 480e486acei的潛在作用機制的潛在作用機制控制血糖控制血糖henriksen ej,et al. obes metab,2003,5:214-222 中位終點值中位終點值空腹血糖空腹血糖 (mmol/l)餐后餐后2小時血糖小時血糖 (mmol/l)acei5.707.50安慰劑安慰劑5.747.80dream研究：研究：acei

16、顯著降低餐后顯著降低餐后2小時血糖小時血糖dream trial investigators, nejm;2006;355:1551-62 acei抗動脈粥樣硬化的機制抗動脈粥樣硬化的機制brown et al., circulation 97 (1998)pai =纖溶酶原激活物抑制劑纖溶酶原激活物抑制劑t-pa =組織纖溶酶原活化因子組織纖溶酶原活化因子血管緊張素血管緊張素 ii緩激肽緩激肽血管緊張素原血管緊張素原激肽原激肽原 無活性的肽無活性的肽血管緊張素血管緊張素 i ace血管舒緩素血管舒緩素腎素腎素+t-pa內皮內皮pai-1纖溶酶原纖溶酶原纖維蛋白溶酶纖維蛋白溶酶+纖維蛋白溶解纖

17、維蛋白溶解phyllis研究顯示，研究顯示，acei可有效逆轉頸動可有效逆轉頸動脈內膜中層厚度（脈內膜中層厚度（imt）達）達0.002mm/年年zanchetti a,crepaldi g,bond g,et al. journal of hypertension 2001, 19:79-88.acei對糖尿病患者的心血管保對糖尿病患者的心血管保護作用具有確鑿的循證證據護作用具有確鑿的循證證據abcd試驗顯示，試驗顯示，acei可預防伴高血壓的糖可預防伴高血壓的糖尿病患者的尿病患者的cvd事件及降低死亡率事件及降低死亡率estacio ro, et al. n engl j med. 199

18、8;338:645-652.schrier rw, estacio ro. n engl j med. 2000;343:1969.致死或非致死致死或非致死 mi非致死非致死mi充血性充血性心力衰竭心力衰竭心血管死亡心血管死亡總死亡總死亡p=0.03p=0.03事件數事件數p=nsp=nsp=ns尼索地平尼索地平(n=235)依那普利依那普利(n=235)micro-hope研究證明，研究證明，acei顯著而廣泛地降低顯著而廣泛地降低中老年糖尿病患者的主要心血管事件達中老年糖尿病患者的主要心血管事件達25%-30% -17%-17%-24%-24%-33%-33%-37%-37%-25%-25

19、%-22%-22%-40-40-35-35-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0復合終點復合終點 心肌梗死心肌梗死卒中卒中心血管死亡心血管死亡全因死亡全因死亡 血管重建血管重建與安慰劑比較的相對風險與安慰劑比較的相對風險下降（下降（% %）p=0.0004p=0.0004p=0.01p=0.01p=0.0074p=0.0074p=0.0001p=0.0001p=0.004p=0.004p=0.031p=0.031micro-hope研究入選了3577名年齡55歲的同時伴有心血管病史或至少1個其他心血管危險因素的糖尿病患者，隨機分組，分別接受acei（雷米普利

20、 10mg/天）+安慰劑或維生素e+安慰劑治療，平均隨訪4.5年。 *復合終點包括心肌梗死、卒中或心血管死亡. 1.heart outcomes prevention evaluation (hope) study lancet 2000; 355(9200): 25359.sajad a. hayat , billal patel, rajdeep sdiabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatmentclinical science (2004) 107, 539557advance研究證明，包含研究證明，包含acei的治

21、療方案的治療方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率可降低糖尿病患者的心血管死亡率n=11140伴有心血管病史或至少伴有心血管病史或至少1個其他心個其他心血管危險因素的糖尿病患者血管危險因素的糖尿病患者lancet 2007; 370: 82940persuade亞組研究顯示，亞組研究顯示，acei治療合并治療合并冠脈病的糖尿病患者，可降低主要冠脈病的糖尿病患者，可降低主要cvd事件事件european heart journal (2005) 26, 13691378trace研究證明：研究證明：acei可顯著提高急性心梗后伴左可顯著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低進展心

22、室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低進展至重度心衰的風險至重度心衰的風險 全因死亡概率全因死亡概率進展至重度或難進展至重度或難治性心衰的概率治性心衰的概率時間（年）時間（年）時間（年）時間（年）安慰劑安慰劑群多普利群多普利群多普利群多普利安慰劑安慰劑36%p=0.0162%p0.001gustafsson i, et al.j am coll cardiol. 1999;34(1):83-9.acei在糖尿病治療中的地位日益重要，在糖尿病治療中的地位日益重要， 被同被同時推薦作為時推薦作為1型和型和2型糖尿病患者一線用藥型糖尿病患者一線用藥 權威指南對糖尿病患者降壓藥物的推薦權威指南對糖尿病

23、患者降壓藥物的推薦2005年以前年以前2005年以后年以后2002 年年ada糖尿糖尿病醫療護理標準病醫療護理標準2003年歐洲動脈高年歐洲動脈高血壓處理指南血壓處理指南2006年年idf 2型糖型糖尿病全球指南尿病全球指南2007年歐洲動脈年歐洲動脈高血壓處理指南高血壓處理指南2008年年ada糖尿糖尿病醫療護理標準病醫療護理標準1型糖尿病型糖尿病aceiacei/acei/arbacei2型糖尿病型糖尿病arbarbacei/ arbacei/ arbacei/ arbidf指南認證指南認證降低糖尿病患者心血管風險，降低糖尿病患者心血管風險，acei是基石是基石parp抑制劑抑制劑新的治療

24、方向新的治療方向nparp（poly adp-ribose polymerase)n核蛋白，核蛋白，dna-nick-sensor enzymen在易患在易患dm人群及人群及dm患者中活性明現升高患者中活性明現升高 高血糖 線粒體超氧化產物 dna損傷 parpparpi 氧化應激（ros） 直接細胞毒性 炎癥反應（nf-b) 內皮功能障礙（no， et）心臟功能 j am coll cardiol 2008;51:93102 cad, midm,rass認識認識dm在非缺血性心肌病中的作用，在非缺血性心肌病中的作用，重視重視acei對糖尿病心肌病的心臟保護對糖尿病心肌病的心臟保護ndm+ht

25、:ndm+cad/mindm+hfndc展展 望望n針對發病機制，研發新的治療方法（針對發病機制，研發新的治療方法（pari）n將易患糖尿病心肌病病人更早期識別出來，早期干預，避將易患糖尿病心肌病病人更早期識別出來，早期干預，避免發展到嚴重心衰免發展到嚴重心衰大大連連謝謝！謝謝！n2型糖尿病型糖尿病n患者的常見并發癥和最主要的致死原因患者的常見并發癥和最主要的致死原因n胰島素抵抗和高血糖是胰島素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并發心血管疾病的主要發病機型糖尿病患者并發心血管疾病的主要發病機制制nacei全面針對心血管并發癥的發病機制，改善胰島素抵抗、控制血全面針對心血管并發癥的發病機制，改善胰島素

26、抵抗、控制血糖，逆轉動脈粥樣硬化糖，逆轉動脈粥樣硬化n循證醫學證明，循證醫學證明，acei可有效預防和治療可有效預防和治療2型糖尿病患者的心血管并發型糖尿病患者的心血管并發癥癥n蒙諾具有確切的證據，獨特的藥物學特點，是蒙諾具有確切的證據，獨特的藥物學特點，是2型糖尿病患者心臟保型糖尿病患者心臟保護及降壓治療的優選用藥護及降壓治療的優選用藥為什么糖尿病患者常并發為什么糖尿病患者常并發冠心病？冠心病？合并合并 cvd延長患者住院時間，增加經濟負擔延長患者住院時間，增加經濟負擔diabetes care 31:120, 2008糖尿病合并冠心病患者應被定義為糖尿病合并冠心病患者應被定義為極高危人群極

27、高危人群 n糖尿病患者的冠心病死亡率較非糖尿病人群有實質性的升高糖尿病患者的冠心病死亡率較非糖尿病人群有實質性的升高n總死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心病患者應總死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心病患者應被定義為極高危人群被定義為極高危人群 隨訪時間（年）隨訪時間（年）隨訪時間（年）隨訪時間（年）生存率生存率冠心病生存率冠心病生存率lotufo pa, et al. arch intern med. 2001;22;161(2):242-7.糖尿病合并冠心病的危害糖尿病合并冠心病的危害n延長住院時間延長住院時間n增加經濟負擔增加經濟負擔n降低生活質量降低生活質

28、量n提高死亡率提高死亡率為什么為什么acei在糖尿病患者的在糖尿病患者的cvd預防和治療中具有如此重預防和治療中具有如此重要的地位？要的地位？acei在在abcd, cappp和和facet研究中研究中降低相對風險降低相對風險pahor m, et al. diabetes care. 2000;23:888-892.降壓治療試驗協作組降壓治療試驗協作組2007年最新薈萃分析：年最新薈萃分析：acei獨獨立于血壓因素之外顯著降低冠心病相對風險達立于血壓因素之外顯著降低冠心病相對風險達9%與血壓相關的效益與血壓相關的效益（血壓降低（血壓降低5mmhg時的風險降低）時的風險降低） 與血壓無關的效益

29、與血壓無關的效益（無血壓降低時的（無血壓降低時的風險降低）風險降低） 結果結果卒中卒中冠心病冠心病心力衰竭心力衰竭卒中卒中冠心病冠心病心力衰竭心力衰竭acei為基礎為基礎的方案的方案 vs其其他方案他方案191627-295arb為基礎為基礎的方案的方案 vs 其其他方案他方案2617121-817p值值0.60.0020.6blood pressure lowering treatment trialists collaborationm. journal of hypertension 2007, 25:951958acei心血管事件鏈保護證據確切心血管事件鏈保護證據確切

30、mortalityplaque ruptureascothallatprevend itfopsfacetacei對于糖尿病患者除了心血對于糖尿病患者除了心血管保護作用外，還可延緩糖尿管保護作用外，還可延緩糖尿病腎病的進展病腎病的進展終末期腎病在接受終末期腎病在接受acei治療的治療的2型糖尿病中型糖尿病中在隨訪超過在隨訪超過1年的年的2型糖尿病中的型糖尿病中的acei試驗試驗ravid et al ann int med 1993 lebovitz et al kid int 1994 bakris et al kid int 1996 ahmad et al diab care 1996

31、saipri maschio et al n engl j med 1996 nielsen et al diabetes 1997 ukpds et al br med j 1998 fogari et al j hum hypertens 1999 ruggenenti et al (rein) am j kid dis 2000 abcd diab care 2000 總樣本數總樣本數941215210350443758107352470研究終點研究終點降低蛋白尿降低蛋白尿是是是是是是是是是是是是是是是是否否是是減少腎小球濾減少腎小球濾過率的下降過率的下降是是是是是是是是是是是是是是是是

32、是是是是雙重阻斷雙重阻斷 ras cooperate 研究研究 nakao n et al lancet 2003.361(9352):117-243210acei倍受權威指南的推薦倍受權威指南的推薦2008年年ada糖尿病醫療護理標準指出：糖尿病醫療護理標準指出：2007年年esh/esc高血壓指南指出高血壓指南指出(1) 降壓治療目的應為降壓達標以期最大限度降低心血管發病降壓治療目的應為降壓達標以期最大限度降低心血管發病和死亡的總危險和死亡的總危險; 糖尿病合并高血壓患者是心血管糖尿病合并高血壓患者是心血管高危高危人人群群,降壓治療應遵循的原則降壓治療應遵循的原則: goal bp sho

33、uld be 130/80mmhg and antihypertensive drug treatment goal bp should be 130/80mmhg and antihypertensive drug treatment may be started already when bp is in the high normal range.may be started already when bp is in the high normal range.treatment strategies should consider an intervention against al

34、l treatment strategies should consider an intervention against all cardiovascular risk factors, including a statin.cardiovascular risk factors, including a statin.2007年年esh/esc高血壓指南指出高血壓指南指出(2)n延緩腎臟受損延緩腎臟受損：當微量蛋白尿出現且初始血壓在正常值高：當微量蛋白尿出現且初始血壓在正常值高限時，提示應接受降壓治療。限時，提示應接受降壓治療。ras阻斷劑具有顯著的抗尿阻斷劑具有顯著的抗尿蛋白效應，應被優先選用。蛋白效應，應被優先選用。microalbuminuria