1、變更管理和穩定性研究變更管理和穩定性研究 拜耳醫藥保健有限公司拜耳醫藥保健有限公司/質量部，王麗麗質量部，王麗麗 2009.10.282 產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準 應滿足所有的法規應滿足所有的法規 維護確認或驗證的狀態維護確認或驗證的狀態針對藥品相關正式的方針和法規，任何藥品生產廠都應執行與針對藥品相關正式的方針和法規，任何藥品生產廠都應執行與藥品制造過程相關的變更管理系統，以保證產品生產的各個環節，藥品制造過程相關的變更管理系統，以保證產品生產的各個環節，所有產品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄所有產品的相關變更被及時運行，批

2、準，回顧和記錄, ,以確保：以確保：并且，變更管理系統應確保產品的性質保持不變并且，變更管理系統應確保產品的性質保持不變。3上市上市v 新產品新產品v 新的包裝規格新的包裝規格v 新規格（含量）新規格（含量）撤銷撤銷v 產品產品v 特定的包裝規格特定的包裝規格v 特定的規格（含量）特定的規格（含量）其它其它v 4其它其它v 產品外觀產品外觀v 產品的成份組成產品的成份組成/質量標準質量標準/有效期有效期v 產品的生產工藝和生產過程產品的生產工藝和生產過程v 取樣、分析方法取樣、分析方法/放行程序放行程序v 初級包裝材料初級包裝材料v 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產成品、半成品、原

3、輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更商的變更v 包裝材料設計樣稿和內容的變更包裝材料設計樣稿和內容的變更v 其它在政府注冊、備案的技術文件的變更其它在政府注冊、備案的技術文件的變更v 技術變更技術變更5v 變更管理協調員變更管理協調員變更后續行動的執行變更后續行動的執行v 行動列表上變更行動的執行人行動列表上變更行動的執行人v 變更行動的執行人變更行動的執行人v 申請者申請者變更的發起變更的發起變更過程中的協調工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更過程中的協調工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更行動的反饋變更可能涉及到的部門變更可能涉及到的部門v 公司中各個部門公司中各個部門6提交變更

4、申請提交變更申請給出變更申請編號給出變更申請編號發放變更申請表給相關部門發放變更申請表給相關部門相關部門給出本部門的反饋信息相關部門給出本部門的反饋信息本部門是否批準變更申請本部門是否批準變更申請準備變更行動列表準備變更行動列表行動的落實行動的落實變更的完成變更的完成變更全過程的批準變更全過程的批準變更全過程完成后的反饋變更全過程完成后的反饋變更執行情況的跟蹤變更執行情況的跟蹤7S 07-001-1 .doc8將變更申請表提交給變更管理協調員申請者發放變更申請編號變更管理協調員發放變更申請表給相關部門變更管理協調員將信息反饋給變更管理協調員與變更有關的部門給出是否同意的答復 + 列出相關行動與

5、變更有關的部門提出變更申請申請者發放：獲得批準的變更申請 +行動列表變更管理協調員 基本信息 + 批準 + 行動列表 變更管理協調員執行變更相關部門根據行動列表跟蹤變更執行情況變更管理協調員變更行動完成通知相關部門行動已經完成變更管理協調員最終批準QA 經理變更生效的反饋相關部門批準批準是是不批準不批準否否9實現變更所需考慮的相關行動：實現變更所需考慮的相關行動： 驗證驗證 穩定性研究穩定性研究 修改修改SOP或相關文件或相關文件 員工培訓等員工培訓等舉例：舉例：對于初級包裝材料生產商的變更，應考慮的相關變更行動有：1.包裝工藝驗證 2.跟蹤穩定性試驗 3.修改相關文件如主批生產記錄等10 職

6、責：職責： 范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變v 變更的發起變更的發起 工程部及工程部及機器、技術設備和建筑物的使用部門機器、技術設備和建筑物的使用部門v 變更執行變更執行 工程部工程部v 變更可能涉及到的部門變更可能涉及到的部門 使用部門、工程部、質量部和其它相關部門使用部門、工程部、質量部和其它相關部門 任務或措施：任務或措施：v 再確認再確認v 再驗證再驗證v 校準校準 v 風險評估風險評估11121314 15161718192021 貯存條件貯存條件 在中國常規貯存條件為在中國常規貯存條件為 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 當當6

7、6個月的穩定性試驗結果超過有效期質量標準的規定，則應在中間條件下進一步做個月的穩定性試驗結果超過有效期質量標準的規定，則應在中間條件下進一步做 加速穩定性試驗（中間試驗）加速穩定性試驗（中間試驗） : 30C 2C, 65%RH 5%RH 批的選擇批的選擇 用于在中國用于在中國SFDASFDA申請產品生產批準文號而試生產的前申請產品生產批準文號而試生產的前3 3批（小批量）批（小批量）, ,必須做加速穩定必須做加速穩定性試驗。性試驗。批量規定見中國藥典批量規定見中國藥典 (2005版版) 附錄附錄XIX C。 新產品上市：當北京工廠的生產設備不同于總部或拜耳集團其它生產廠家，則新產品新產品上市

8、：當北京工廠的生產設備不同于總部或拜耳集團其它生產廠家，則新產品的加速穩定性試驗必須在被準予上市銷售之前完成。的加速穩定性試驗必須在被準予上市銷售之前完成。 偏差批偏差批 變更批變更批22批的選擇批的選擇 在中國注冊的新產品在中國注冊的新產品 前前3 3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的。批個試驗批（小批量），僅用于注冊目的。批量規定見中國藥典（量規定見中國藥典（20052005版版) )附錄附錄XIX CXIX C。 變更要求變更要求貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區由于中國被定義為氣候區IIII，因此貯存條件為因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產品在其它國家上

9、市銷售，那么應按照那個國家的氣候區制定穩定性如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區制定穩定性樣品的貯存條件。樣品的貯存條件。23批的選擇批的選擇 新產品上市新產品上市 大批量生產的前大批量生產的前3 3批，可在獲得產品批準文號前開始，也可批，可在獲得產品批準文號前開始，也可在其后開始。在其后開始。 工藝驗證（商業規模）的典型批或頭工藝驗證（商業規模）的典型批或頭3個銷售批。個銷售批。貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區由于中國被定義為氣候區IIII，因此貯存條件為因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區制定

10、穩定性樣如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區制定穩定性樣品貯存條件品貯存條件。24 批的選擇批的選擇 單一規格產品單一規格產品 - 每年一批每年一批；如果批次如果批次100100，則每年兩批，則每年兩批 - 發生變更時發生變更時 多規格，且貯存條件相同的產品多規格，且貯存條件相同的產品 - 每個規格至少一批每個規格至少一批 - 如果已有穩定性數據的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規格來做。如果已有穩定性數據的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規格來做。 產品變更批產品變更批 同一年的額外批同一年的額外批 （如：有偏差批、驗證批、變更批）可以替代（如：有偏差批、驗

11、證批、變更批）可以替代“正常正?！钡倪M行中的進行中穩定性試驗。如果發生替代，必須要保證此批對于該產品的生產具有代表性。穩定性試驗。如果發生替代，必須要保證此批對于該產品的生產具有代表性。 特殊批：特殊批： 為了調查和監控特殊批（如：返工批、重新加工批）產品偏差的影響，為了調查和監控特殊批（如：返工批、重新加工批）產品偏差的影響，若若 不能排除對產品穩定性的影響，其產品必須要執行進行中穩定性研究不能排除對產品穩定性的影響，其產品必須要執行進行中穩定性研究 貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區由于中國被定義為氣候區IIII，因此貯存條件為因此貯存條件為 : 25C 2C, 60%RH 5%RH

12、 如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區制定穩定性樣品貯存如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區制定穩定性樣品貯存條件。條件。 25變更內容變更內容 AS OGSLTS部分或全部生產工藝地點的變更：部分或全部生產工藝地點的變更：相同設備（相同型號，功能和供應商）相同設備（相同型號，功能和供應商）無無無無無無部分或全部部分或全部 生產工藝地點的變更：生產工藝地點的變更：不同設備（不同設計及操作原則）不同設備（不同設計及操作原則） （13） 1 無無13 生產規模（因子生產規模（因子2） （13） 1無無3 生產規模生產規模 （因子（因子2) 無無1無無 制劑過程關

13、鍵參數的變更制劑過程關鍵參數的變更 （13）1 無無13 制劑過程重大變更制劑過程重大變更 （13）1 無無3（如：變更制粒方法）（如：變更制粒方法） 主藥主藥/輔料比例的變更輔料比例的變更 3 無無 3 新規格新規格 3 無無 3 變更輔料種類變更輔料種類 2 1無無226變更內容變更內容 AS OGSLTS輔料種類重大變化輔料種類重大變化 (如：半固體添加了新的滲透促進劑）如：半固體添加了新的滲透促進劑） （13）1無無3輔料用量變更輔料用量變更 （13）1無無13變更輔料來源變更輔料來源 （12）1無無12（如：從動物源變為植物源）（如：從動物源變為植物源） 延長有效期延長有效期無無無無

14、3 變更直接接觸藥品的包裝材料變更直接接觸藥品的包裝材料3 11無無供應商供應商 變更直接接觸藥品的包裝材料變更直接接觸藥品的包裝材料（13）1無無13(變更塑料復合硬片）變更塑料復合硬片） 變更直接接觸藥品的包裝材料變更直接接觸藥品的包裝材料3 1無無3（固體制劑瓶裝改為泡罩裝）（固體制劑瓶裝改為泡罩裝） 27變更內容變更內容 AS OGSLTS 變更固體制劑包裝系統中變更固體制劑包裝系統中（13）1無無13 干燥劑的組成、比例干燥劑的組成、比例 變更或增加原料藥的產地變更或增加原料藥的產地3+1無無3 原料藥的產地不變，但合成路線改變原料藥的產地不變，但合成路線改變31無無3 不同來源的活

15、性成分不同來源的活性成分31無無328 試驗參數試驗參數 試驗應包含那些在貯存期間可能影響質量的敏感參數。試驗參數范圍應包含適試驗應包含那些在貯存期間可能影響質量的敏感參數。試驗參數范圍應包含適 當的物理、化學、生物學和微生物學的穩定性和其它相關的質量參數。當的物理、化學、生物學和微生物學的穩定性和其它相關的質量參數。 - 物理物理化學特性化學特性 外觀（所有產品）外觀（所有產品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑）顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH pH值（凝膠劑、膏劑）值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑）折射率（液體制劑） 崩解（片劑）崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑）溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑）相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑）分層（膏劑） - 含量（所有產品）含量（所有產品） - 降解產物（所有產品）降解產物（所有產品） - 防腐劑（如果有）防腐劑（如果有） - 微