1、對(duì)核苷酸類似物抗對(duì)核苷酸類似物抗HBVHBV治療的評(píng)價(jià)治療的評(píng)價(jià)繆曉輝繆曉輝上海長(zhǎng)征醫(yī)院上海長(zhǎng)征醫(yī)院話話 題題 一、歷史回想與一、歷史回想與簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介 二、比較與選擇二、比較與選擇 三、變異與耐藥三、變異與耐藥 四、療程的爭(zhēng)議四、療程的爭(zhēng)議 五、結(jié)合治療的五、結(jié)合治療的利弊利弊 六、正確評(píng)價(jià)不六、正確評(píng)價(jià)不良反響良反響 七、幾個(gè)特殊問七、幾個(gè)特殊問題討論題討論拉米夫定：拉米夫定：19871987年加拿大啟動(dòng)研發(fā)抗年加拿大啟動(dòng)研發(fā)抗HIVHIV藥物方案藥物方案19891989年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)3TC3TC具有很強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)錄活性具有很強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)錄活性19951995年年FDAFDA同意用于治療同意用于治療AI

2、DSAIDS 雞尾酒療法的成份之一雞尾酒療法的成份之一19981998年年FDAFDA同意用于治療慢性乙型肝炎同意用于治療慢性乙型肝炎 葛蘭素史克公司購(gòu)買了制藥專利葛蘭素史克公司購(gòu)買了制藥專利19991999年在中國(guó)上市年在中國(guó)上市19981998、9999年以前？年以前？一、歷史回想與簡(jiǎn)介一、歷史回想與簡(jiǎn)介阿德福維：阿德福維：19991999年以前報(bào)告對(duì)年以前報(bào)告對(duì)HIVHIV和單純皰疹病毒有和單純皰疹病毒有抑制造抑制造 用，也有報(bào)告用于治療慢性乙肝，但用，也有報(bào)告用于治療慢性乙肝，但是使是使 用劑量大用劑量大Cundy:Clin Cundy:Clin Phamacokinet,1999Ph

3、amacokinet,1999；GilsonGilson： HepatologyHepatology，1998199820022002年年FDAFDA同意用于治療慢性乙型肝炎同意用于治療慢性乙型肝炎20052005年在中國(guó)上市年在中國(guó)上市一、歷史回想與簡(jiǎn)介一、歷史回想與簡(jiǎn)介恩替卡韋：恩替卡韋：20052005年完成全球三期臨床實(shí)驗(yàn)。年完成全球三期臨床實(shí)驗(yàn)。20052005年年3 3月月FDAFDA同意用于治療慢性乙型肝炎同意用于治療慢性乙型肝炎20052005年年1111月在中國(guó)上市月在中國(guó)上市一、歷史回想與簡(jiǎn)介一、歷史回想與簡(jiǎn)介二、比較與選擇二、比較與選擇干擾素干擾素核苷類似物核苷類似物 優(yōu)

4、優(yōu) 點(diǎn)點(diǎn)可有明確的療程可有明確的療程停藥后繼續(xù)應(yīng)對(duì)停藥后繼續(xù)應(yīng)對(duì)可使可使HBsAg消逝消逝具有免疫調(diào)理作用具有免疫調(diào)理作用無耐藥無耐藥口服給藥方便口服給藥方便無明顯不良反響無明顯不良反響抑制病毒復(fù)制造用強(qiáng)抑制病毒復(fù)制造用強(qiáng)相對(duì)價(jià)廉相對(duì)價(jià)廉可用于肝硬化失代償可用于肝硬化失代償 缺缺 點(diǎn)點(diǎn)注射給藥不方便注射給藥不方便不良反響多見不良反響多見相對(duì)昂貴相對(duì)昂貴不可預(yù)測(cè)的免疫反響不可預(yù)測(cè)的免疫反響對(duì)高病毒血癥者低應(yīng)對(duì)對(duì)高病毒血癥者低應(yīng)對(duì)療效與病毒基因型有關(guān)療效與病毒基因型有關(guān)耐藥耐藥停藥后反彈停藥后反彈療程不明確療程不明確HBsAg消逝率低消逝率低選擇過程中要思索的要素：選擇過程中要思索的要素： 感染途

5、徑感染途徑 病程年齡病程年齡 ALT程度？程度？ 病毒載量病毒載量 病毒基因型病毒基因型 耐受性與依從性有關(guān)或無關(guān)耐受性與依從性有關(guān)或無關(guān) 肝功能情況肝功能情況 用藥目的：預(yù)防？治療？用藥目的：預(yù)防？治療？ 給藥方式與依從性給藥方式與依從性 經(jīng)濟(jì)情況經(jīng)濟(jì)情況二、比較與選擇二、比較與選擇三、變異與耐藥三、變異與耐藥 變異的必然性變異的必然性 自然變異與藥物選擇變異自然變異與藥物選擇變異 不同核苷類似物與變異位點(diǎn)的關(guān)系不同核苷類似物與變異位點(diǎn)的關(guān)系 變異的后果：?jiǎn)文退帯⒍嘀啬退帯⒆儺惖暮蠊簡(jiǎn)文退帯⒍嘀啬退帯?耐藥株感染耐藥株感染 處理變異的戰(zhàn)略？處理變異的戰(zhàn)略？四、療程的與爭(zhēng)議四、療程的與爭(zhēng)議

6、對(duì)療程的描畫對(duì)療程的描畫 拉米夫定問世以來的拉米夫定問世以來的“療程療程 終生治療的提法能否被接受？終生治療的提法能否被接受？ 用藥的目的用藥的目的 長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，延緩和阻止病情進(jìn)長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，延緩和阻止病情進(jìn)展展 改動(dòng)失代償肝硬化改動(dòng)失代償肝硬化 預(yù)防肝移植受體肝炎復(fù)發(fā)預(yù)防肝移植受體肝炎復(fù)發(fā) 預(yù)防母嬰傳播？預(yù)防母嬰傳播？ 乙型肝炎病毒能否被去除？乙型肝炎病毒能否被去除？ HBV cccDNA的不可消除性的不可消除性 肝外器官病毒感染肝外器官病毒感染 病毒基因組的整合病毒基因組的整合五、結(jié)合治療的利弊五、結(jié)合治療的利弊 干擾素與核苷類似物結(jié)合或序貫干擾素與核苷類似物結(jié)合或序貫 兩種核苷

7、類似物結(jié)合兩種核苷類似物結(jié)合 與其他藥物結(jié)合？與其他藥物結(jié)合？ 結(jié)合治療能夠帶來的負(fù)面影響結(jié)合治療能夠帶來的負(fù)面影響 多重耐藥的問題？多重耐藥的問題？ 不良反響的添加？不良反響的添加？ 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重Cost of Currently Available Antiviral for Cost of Currently Available Antiviral for Treatment of Hepatitis B Treatment of Hepatitis B Cost per Dose Monthly Cost per Dose Monthly Cost Yearly Cos

8、tCost Yearly Cost LAM 6.49 194.93 LAM 6.49 194.93 2368.852368.85 ADF 19.34 580.20 ADF 19.34 580.20 6498.246498.24 ENT 24.21 726.30 ENT 24.21 726.30 8134.568134.56 PEGASYS 361.21 1444.84 PEGASYS 361.21 1444.84 17338.0817338.08 IFN2b 120.96 1451.52 IFN2b 120.96 1451.52 17418.2417418.24 (10million) (10

9、million)注：價(jià)錢是打折后的美金；注：價(jià)錢是打折后的美金； 表示治療表示治療5252周；周；表示治療表示治療4848周周六、正確評(píng)價(jià)不良反響六、正確評(píng)價(jià)不良反響 沒有不良反響？沒有不良反響？ 致畸的能夠？致畸的能夠？ 影響生長(zhǎng)發(fā)育的能夠？影響生長(zhǎng)發(fā)育的能夠？ 致癌的能夠？致癌的能夠？ Maureen M et al，N Engl J Med 2002ABSTRACTBackground Lamivudine therapy is effective for chronic hepatitis B infection in adults. We evaluated the efficacy

10、 and tolerability of lamivudine as a treatmentfor chronic infection with hepatitis B virus (HBV) in children.Methods Children with chronic hepatitis B were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either oral lamivudine (3 mg per kilogram of body weight; maximum 100 mg) or placebo once daily for

11、52 weeks. The primary end point was virologic response (defined by the absence of serum hepatitis B e antigen and serum HBV DNA) at week 52 of treatment.Results Of the 403 children screened, 191 were randomly assigned to receive lamivudine and 97 to receive placebo. The rate of virologic response at

12、 week 52 was higher among children who received lamivudine than among those who received placebo (23 percent vs. 13 percent, P=0.04). Lamivudine therapy was well tolerated and was also associated with higher rates of seroconversion from hepatitis B e antigen to hepatitis B e antibody, normalization

13、of alanine aminotransferase levels, and suppression of HBV DNA.Conclusions In children with chronic hepatitis B, 52 weeks of treatment with lamivudine was associated with a significantly higher rate of virologic response than was placebo. 1 1關(guān)于消除核內(nèi)關(guān)于消除核內(nèi)HBV cccDNAHBV cccDNA；2 2關(guān)于評(píng)價(jià)療效的目的；關(guān)于評(píng)價(jià)療效的目的；3 3“脈沖療法對(duì)脈沖療法對(duì)“攜帶者抗病毒治療的攜帶者抗病毒治