1、目目 錄錄發展簡史發展簡史作用機制及耐藥的產生作用機制及耐藥的產生抗菌作用抗菌作用不良反應不良反應第1頁/共36頁發展簡史發展簡史一代二代四代三代19621969：萘啶酸、吡咯酸19701979：吡哌酸、西諾沙星19801996：（氟喹諾酮類）：諾氟沙星、培氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星、依諾沙星、司帕沙星、左氧氟沙星1997：(新氟喹諾酮類）：加替沙星、莫西沙星第2頁/共36頁目目 錄錄發展簡史發展簡史作用機制及耐藥的產生作用機制及耐藥的產生抗菌作用抗菌作用不良反應不良反應第3頁/共36頁化學結構及構效關系母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸3-羧基，4-羰基抗菌活性必須

2、基團6-氟高活性所必需，抑制拓撲異構酶能力增強10倍7位通常5或6元堿性氮雜環-對抗菌譜，藥代動力學有較大影響8位主要控制體內活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性第4頁/共36頁作用機制 抑制細菌DNA拓撲異構酶，干擾細菌細胞的DNA復制拓撲異構酶、：DNA 的松解拓撲異構酶II 、IVII：DNA超螺旋的形成IV：把染色體分配到子代第5頁/共36頁 三代氟喹諾酮： G-菌的主要靶位為拓撲異構酶II G+菌的主要靶位為拓撲異構酶IV 四代氟喹諾酮：同時作用于拓撲異構酶II和拓撲異構酶IV 第6頁/共36頁第7頁/共36頁耐藥性的產生u靶位的改變：拓撲異構酶活性位點的改變，降低

3、了與氟喹諾酮類的親和力，但莫西沙星在其中一個靶位發生突變時，仍可以保持一定的活性。u細胞內濃度降低：膜孔蛋白改變藥物的內流；內源性主動外排系統表達增強使藥物的外排增加。這兩者都由染色體介導。第8頁/共36頁第9頁/共36頁第10頁/共36頁第11頁/共36頁防突變濃度（MPC） MPC是防止細菌產生耐藥突變的抗菌藥物濃度 實驗表明MPC通常高于MIC 48倍 應用MPC值，能預測在達到清除感染目的的同時，兼顧防止耐藥的產生第12頁/共36頁第13頁/共36頁第14頁/共36頁第15頁/共36頁第16頁/共36頁第17頁/共36頁第18頁/共36頁目目 錄錄發展簡史發展簡史作用機制及耐藥的產生作

4、用機制及耐藥的產生抗菌作用抗菌作用不良反應不良反應第19頁/共36頁抗菌譜致病菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌A族鏈球菌MSSAG+球菌球菌厭氧菌G-桿菌桿菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌大腸埃希菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌非典型病原菌非典型病原菌嗜肺軍團菌嗜肺軍團菌肺炎支原體肺炎支原體肺炎支原體肺炎支原體第20頁/共36頁抗菌活性萘啶酸僅對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌活性。吡哌酸抗菌活性較萘啶酸強。三代對G-、G+細菌、軍團菌、支原體、衣原體具有廣泛抗菌作用。大部分對鏈球菌屬的抗菌活性較差，對厭氧菌無效。但是氟羅沙星、司帕沙星、帕珠沙星對鏈球菌和厭

5、氧菌有較高的活性。四代對球菌的作用增強，特別是對肺炎鏈球菌等鏈球菌屬。對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性增強。對肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強。第21頁/共36頁藥動學特點 生物利用度高：大多數口服生物利用度50%，部分可達100% 蛋白結合率低：約1550%，因此可廣泛分布于各組織，特別是骨、關節、前列腺。 半衰期均較長：每天給藥12次即可。 大部分藥物主要以原型從腎臟排泄。 濃度依賴性抗菌藥物。第22頁/共36頁常用氟喹諾酮類的藥動學參數食物對吸收的影響半衰期（h）生物利用度尿排泄率諾氟沙星有343040%2640%（原型）依諾沙星有3.35.890%5260%（原型）環丙沙星

6、無4670%5070%（原型）氧氟沙星無5795100%7590%（主要為原型）左氧氟沙星無57近100%8086%洛美沙星輕度減少789098%6080%帕珠沙星吸收延遲1.6527986%氟羅沙星不詳13近100%主要以原型自尿中排出莫西沙星高脂食物延遲吸收111591%72%（22%為原型）加替沙星無71496%主要以原型自尿中排出第23頁/共36頁目目 錄錄發展簡史發展簡史作用機制及耐藥的產生作用機制及耐藥的產生抗菌作用抗菌作用不良反應不良反應第24頁/共36頁不良反應 胃腸道反應：最多見，發生率為220%。 中樞神經系統不良反應：僅次于胃腸道反應，可能因為藥物進入腦組織后，阻斷GAB

7、A與受體結合。抽搐常發生在與茶堿或NSAIDs合用時，以依諾沙星和洛美沙星較顯著。第25頁/共36頁不良反應 皮膚反應：光敏反應多見于氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星，后兩者引起者程度較嚴重。 肌肉骨骼系統：較多發生于培氟沙星。患者可有關節病變、肌腱炎或肌腱斷裂等。可能與本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。第26頁/共36頁不良反應 肝腎毒性：發生肝酶升高者約占23%，程度大多輕微，停藥后可緩解。腎毒性少見，偶有血尿、間質性腎炎、急性腎功能不全，大劑量使用喹諾酮類時，部分患者可出現結晶尿。第27頁/共36頁不良反應 心臟毒性：可出現Q-T間期延長，甚至可發展為尖端扭轉型室性心動過速。危

8、險因素包括：已有Q-T間期延長的患者、充血性心力衰竭或合并使用Ia類或III類抗心律失常藥、低鉀血癥、低鎂血癥等。與西沙比利、紅霉素、三環類抗抑郁藥合用時也需加以注意。以司帕沙星的發生率最高。第28頁/共36頁不良反應 血糖異常：加替沙星的發生率較高，患者服用加替沙星后血糖異常的風險增加，甚至有死亡的病例，主要發生于糖尿病患者。其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降糖藥）。 低血壓：少見，可能與組胺釋放有關。第29頁/共36頁氟喹諾酮時間撤市或限制使用的原因依諾沙星1985抑制細胞色素p450培氟沙星1985肌腱損害，光毒性等氟羅沙星1990光毒性，CNS作用

9、西他沙星1991光毒性特馬沙星1992溶血性尿毒癥綜合征洛美沙星1993光毒性，CNS作用司帕沙星1994光毒性，QT間期延長妥舒沙星1996血小板減少，腎炎曲伐沙星1999肝毒性，CNS作用格帕沙星1999QT間期延長克林沙星1999光毒性，低血糖，抑制細胞色素p450加替沙星2006血糖異常第30頁/共36頁禁忌癥 禁用：對本類藥物過敏者，孕婦，18歲以下的青少年。 慎用：有中樞神經系統疾病者、嚴重肝腎功能不全者、QT間期延長的患者、使用Ia類及III類抗心律失常藥者、低鉀血癥者。第31頁/共36頁使用注意事項 丙磺舒可減少喹諾酮類自腎小管分泌，合用時可使喹諾酮類血藥濃度升高而產生毒性。 與茶堿類藥物、華法林和環孢素合用時，因競爭P450酶，使這些藥物的血藥濃度升高，以依諾沙星和環丙沙星較為明顯。第32頁/共36頁注意事項 本類藥物可與多價離子螯合而減少吸收，因此口服給藥時不宜與含鋁、鎂藥物（如抗酸藥）及鈣、鐵、鋅劑合用，應間隔2h以上。 接受本類藥物治療時，應避免陽光曝曬或接觸人工紫外線。 本類藥物大劑量應用或尿pH值在7以上時，可發生結晶尿，宜多飲水，保持24h尿量在1200ml以上。第33頁/共36頁莫西沙星左氧氟沙星加替沙星茶