1、第十三章第十三章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號(hào)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號(hào)傳遞系統(tǒng)傳遞系統(tǒng)信號(hào)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞(signaling cell)：能產(chǎn)生信號(hào)分子的細(xì)胞能產(chǎn)生信號(hào)分子的細(xì)胞. 靶細(xì)胞靶細(xì)胞(target cell)：受到信號(hào)分子的作用發(fā)生反受到信號(hào)分子的作用發(fā)生反應(yīng)的細(xì)胞應(yīng)的細(xì)胞. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)：靶細(xì)胞依靠受體靶細(xì)胞依靠受體識(shí)別專一的細(xì)胞外信號(hào)分子，并把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)識(shí)別專一的細(xì)胞外信號(hào)分子，并把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)，這一轉(zhuǎn)變過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)，這一轉(zhuǎn)變過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子經(jīng)連鎖級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子經(jīng)連鎖級(jí)聯(lián)反

2、應(yīng)，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。信號(hào)傳遞，引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。靶細(xì)胞的受體蛋白多種多樣靶細(xì)胞的受體蛋白多種多樣: : 存在于質(zhì)膜上，識(shí)別的分子是親水性的；存在于質(zhì)膜上，識(shí)別的分子是親水性的； 存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中，識(shí)別的分子是疏水性的。存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中，識(shí)別的分子是疏水性的。 受體蛋白分別與不同的信號(hào)分子發(fā)生結(jié)合各具有專受體蛋白分別與不同的信號(hào)分子發(fā)生結(jié)合各具有專一性。一性。第一節(jié)第一節(jié) 信號(hào)細(xì)胞與靶細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞與靶細(xì)胞一、信號(hào)分子與信號(hào)細(xì)胞一、信號(hào)分子與信號(hào)細(xì)胞 信號(hào)細(xì)胞通過外排分泌和穿膜擴(kuò)散釋放出信信號(hào)細(xì)胞通過外排分泌和穿膜擴(kuò)散釋放出信號(hào)分子。有的信號(hào)分子可對(duì)遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞號(hào)分子。有的

3、信號(hào)分子可對(duì)遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞發(fā)生作用；有的信號(hào)分子在釋放后仍結(jié)合在發(fā)生作用；有的信號(hào)分子在釋放后仍結(jié)合在信號(hào)細(xì)胞表面，只能影響與之接觸的細(xì)胞，信號(hào)細(xì)胞表面，只能影響與之接觸的細(xì)胞，甚至信號(hào)細(xì)胞本身。甚至信號(hào)細(xì)胞本身。 信號(hào)分子分類：信號(hào)分子分類：1 1、旁分泌信號(hào)、旁分泌信號(hào)：信號(hào)分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn)，只能影響信號(hào)分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn)，只能影響周圍近鄰細(xì)胞周圍近鄰細(xì)胞2 2、突觸信號(hào)、突觸信號(hào)：神經(jīng)末梢與神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞之間神經(jīng)末梢與神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞之間的連接稱突觸，神經(jīng)末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì)，作用于突的連接稱突觸，神經(jīng)末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì)，作用于突觸后靶細(xì)胞，傳遞信號(hào)。觸后靶細(xì)胞，傳遞信號(hào)。3 3、內(nèi)分泌信號(hào)、內(nèi)分

4、泌信號(hào)：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的信號(hào)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的信號(hào)分子稱為激素，可遠(yuǎn)距離傳播，散布全身。分子稱為激素，可遠(yuǎn)距離傳播，散布全身。4 4、自分泌信號(hào)、自分泌信號(hào)：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子只細(xì)胞分泌的信號(hào)分子只作用于同種細(xì)胞，甚至同自身的受體結(jié)合引作用于同種細(xì)胞，甚至同自身的受體結(jié)合引起反應(yīng)，分泌信號(hào)分子的細(xì)胞既是信號(hào)細(xì)胞，起反應(yīng)，分泌信號(hào)分子的細(xì)胞既是信號(hào)細(xì)胞，也是靶細(xì)胞。也是靶細(xì)胞。二、靶細(xì)胞二、靶細(xì)胞（一）靶細(xì)胞反應(yīng)的特征（一）靶細(xì)胞反應(yīng)的特征1 1、專一性地識(shí)別信號(hào)、專一性地識(shí)別信號(hào) 細(xì)胞按發(fā)育編程，在不同細(xì)胞按發(fā)育編程，在不同的分化階段分別對(duì)專一的信號(hào)分子識(shí)別。的分化階段分別對(duì)專一的信號(hào)分子識(shí)別。

5、2 2、反應(yīng)的差異性、反應(yīng)的差異性 一種信號(hào)分子對(duì)不同的靶細(xì)一種信號(hào)分子對(duì)不同的靶細(xì)胞常有不同的效應(yīng)。這是由于胞常有不同的效應(yīng)。這是由于1）細(xì)胞表面受體組）細(xì)胞表面受體組合不同，合不同，2）細(xì)胞內(nèi)的裝置對(duì)接收的信息在細(xì)胞內(nèi)）細(xì)胞內(nèi)的裝置對(duì)接收的信息在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行不同的整合和譯解。進(jìn)行不同的整合和譯解。（二）靶細(xì)胞中的受體種類二）靶細(xì)胞中的受體種類1 1、細(xì)胞內(nèi)受體、細(xì)胞內(nèi)受體：存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核中，如存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核中，如脂溶性信號(hào)分子的受體。脂溶性信號(hào)分子的受體。 （類固醇、維生素（類固醇、維生素d）2 2、細(xì)胞表面受體、細(xì)胞表面受體：為跨膜整合蛋白，親水性信為跨膜整合蛋白，親水性信號(hào)分

6、子的受體。號(hào)分子的受體。（神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)激素、蛋白質(zhì)生長（神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)激素、蛋白質(zhì)生長因子因子）細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體親水性親水性細(xì)胞表面受體根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制不同分三類：細(xì)胞表面受體根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制不同分三類：（1 1）離子通道關(guān)聯(lián)受體）離子通道關(guān)聯(lián)受體 受體是多次穿膜的蛋白質(zhì)，與電興奮細(xì)胞之間突受體是多次穿膜的蛋白質(zhì)，與電興奮細(xì)胞之間突觸信號(hào)快速傳遞有關(guān)。受體與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后構(gòu)觸信號(hào)快速傳遞有關(guān)。受體與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變，通道瞬時(shí)打開或關(guān)閉，改變了質(zhì)膜象發(fā)生改變，通道瞬時(shí)打開或關(guān)閉，改變了質(zhì)膜的離子透性，使突觸后細(xì)胞發(fā)生興奮。的離子透性，使突觸后細(xì)胞發(fā)生興奮。

7、（2 2）g g蛋白關(guān)聯(lián)受體蛋白關(guān)聯(lián)受體可間接調(diào)節(jié)結(jié)合在質(zhì)膜上的靶蛋白的活性，靶蛋可間接調(diào)節(jié)結(jié)合在質(zhì)膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是酶或離子通道。受體與靶蛋白之間有第三種白是酶或離子通道。受體與靶蛋白之間有第三種蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)：g g蛋白蛋白三體三體gtpgtp結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白。結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白。（3 3）酶關(guān)聯(lián)受體）酶關(guān)聯(lián)受體受體多是一次穿膜的蛋白質(zhì)，自身具酶的性質(zhì)，受體多是一次穿膜的蛋白質(zhì)，自身具酶的性質(zhì)，或與酶結(jié)合在一起。多為蛋白激酶或與蛋白激酶或與酶結(jié)合在一起。多為蛋白激酶或與蛋白激酶結(jié)合在一起。被激活后，可使靶細(xì)胞中專一的一結(jié)合在一起。被激活后，可使靶細(xì)胞中專一的一組蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化。組蛋白質(zhì)發(fā)

8、生磷酸化。g蛋白耦聯(lián)型受體為蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白次跨膜蛋白 第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的基本細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的基本 原理原理一、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)一、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的概念：的概念：p382p3821 1、構(gòu)成信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈的蛋白種類：、構(gòu)成信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈的蛋白種類：（1 1）可被蛋白激酶磷酸化的蛋白可被蛋白激酶磷酸化的蛋白；（2 2）在信號(hào)誘導(dǎo)下同在信號(hào)誘導(dǎo)下同gtpgtp結(jié)合的蛋白結(jié)合的蛋白2 2、參與磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的蛋白激酶的種類：、參與磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的蛋白激酶的種類：（1 1）絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶；（2 2

9、）酪氨酸激酶酪氨酸激酶 蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 atp 的的 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。上，使蛋白質(zhì)磷酸化。 蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的主要作用有兩個(gè)方面：蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的主要作用有兩個(gè)方面： 其一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和其一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號(hào)通路組分可逆激活的共去磷酸化是絕大多數(shù)信號(hào)通路組分可逆激活的共同機(jī)制，有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些同機(jī)制，有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；則在去磷酸化后具有活

10、性； 其二是通過蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放其二是通過蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放大，引起細(xì)胞反應(yīng)。大，引起細(xì)胞反應(yīng)。 二、細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外的信號(hào)有不同的二、細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外的信號(hào)有不同的 反應(yīng)速率反應(yīng)速率1 1、快速反應(yīng)：通過磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈進(jìn)行，、快速反應(yīng)：通過磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈進(jìn)行，不涉及基因表達(dá)。不涉及基因表達(dá)。2 2、慢速反應(yīng)：涉及基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。、慢速反應(yīng)：涉及基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。 激素激素受體受體g g蛋白蛋白ac(adenylate ac(adenylate cyclase,ac)campcyclase,ac)camp蛋白激酶蛋白激酶aa基因調(diào)基因調(diào)節(jié)蛋白節(jié)蛋白基因表達(dá)。基因表達(dá)。第

11、三節(jié)第三節(jié) g蛋白關(guān)聯(lián)受體與蛋白關(guān)聯(lián)受體與g蛋白蛋白 一、一、g蛋白的結(jié)構(gòu)和活性變化蛋白的結(jié)構(gòu)和活性變化1、g蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)構(gòu)三個(gè)亞基組成三個(gè)亞基組成，不受刺激無活性不受刺激無活性。配體配體+受體受體 受體激活受體激活 g蛋白蛋白+受體受體 g蛋白激活蛋白激活 g蛋白蛋白 +gtp 2、gtp和和gdp對(duì)對(duì)g蛋白活性的影響蛋白活性的影響結(jié)合結(jié)合gtpgtp時(shí)處于活性狀態(tài)，結(jié)合時(shí)處于活性狀態(tài)，結(jié)合gdpgdp時(shí)處時(shí)處于失活狀態(tài)。于失活狀態(tài)。激活，激活，亞基與亞基與復(fù)合物分離，沿質(zhì)膜內(nèi)復(fù)合物分離，沿質(zhì)膜內(nèi)表面散開，分別與各自靶蛋白結(jié)合。表面散開，分別與各自靶蛋白結(jié)合。3、g蛋白激活靶蛋白的作用

12、機(jī)制：蛋白激活靶蛋白的作用機(jī)制： g g蛋白蛋白亞基具有亞基具有g(shù)tp酶活性，酶活性，亞基與其靶亞基與其靶蛋白相互作用后，幾秒鐘后把蛋白相互作用后，幾秒鐘后把gtp水解成了水解成了gdp，亞基便與亞基便與復(fù)合物重新結(jié)合成無活復(fù)合物重新結(jié)合成無活性的性的g蛋白。蛋白。4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中g(shù)蛋白活性變化過程：蛋白活性變化過程：（1 1）受體激活；（）受體激活；（2 2）g g蛋白激活；蛋白激活；（3 3）g g蛋白復(fù)原失活。蛋白復(fù)原失活。5、刺激性、刺激性g蛋白和抑制性蛋白和抑制性g蛋白（蛋白（gs和和gi） g g蛋白激活后有激活酶蛋白的能力蛋白激活后有激活酶蛋白的能力刺刺激性激性g g蛋

13、白；蛋白； 活化后對(duì)腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用的活化后對(duì)腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用的g g蛋蛋白白抑制性抑制性g g蛋白。蛋白。 二者二者亞基不同亞基不同。二、二、 g蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的功能蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的功能（一）調(diào)節(jié)離子通道，如鉀離子通道（一）調(diào)節(jié)離子通道，如鉀離子通道 乙酰膽堿乙酰膽堿+g蛋白關(guān)聯(lián)受體蛋白關(guān)聯(lián)受體 g蛋白分解成蛋白分解成亞基、亞基、復(fù)合物復(fù)合物 復(fù)合物復(fù)合物+ k+通道蛋白通道蛋白 k+進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞 亞基（亞基（gdp）與與復(fù)合物復(fù)合物重新結(jié)合成無活性的重新結(jié)合成無活性的g蛋白蛋白（二）激活（二）激活ac 腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase）：）：

14、是分子是分子量為量為150kd的糖蛋白，跨膜的糖蛋白，跨膜12次。在次。在mg2+或或mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化atp生成生成camp 。 許多細(xì)胞外信號(hào)分子主要通過改變?cè)S多細(xì)胞外信號(hào)分子主要通過改變ac的活的活性來調(diào)控性來調(diào)控camp的含量水平。的含量水平。p387（三）激活磷脂酶三）激活磷脂酶c三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞與第二信使三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞與第二信使（一）（一）camp信號(hào)傳遞途徑信號(hào)傳遞途徑1細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)camp濃度升高所起的作用：濃度升高所起的作用： 糖原降解；糖原降解； 激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。2camp發(fā)生作用的過程（機(jī)制）：發(fā)生作

15、用的過程（機(jī)制）： camp依賴蛋白質(zhì)激酶依賴蛋白質(zhì)激酶a激酶。激酶。 camppka下游蛋白的絲氨酸下游蛋白的絲氨酸/蘇氨酸蘇氨酸磷酸化磷酸化激活基因調(diào)控蛋白激活基因調(diào)控蛋白基因表達(dá)。基因表達(dá)。c a m p信號(hào)與信號(hào)與基因表基因表達(dá)達(dá) （二）細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)傳遞途徑（二）細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)傳遞途徑 1鈣離子產(chǎn)生調(diào)控作用的兩種基本過程：鈣離子產(chǎn)生調(diào)控作用的兩種基本過程：（1）鈣離子）鈣離子鈣調(diào)素鈣調(diào)素靶蛋白（直接作用形式）靶蛋白（直接作用形式）（2）鈣離子）鈣離子鈣調(diào)素鈣調(diào)素鈣離子鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶激酶使下游蛋白或自身磷酸化使下游蛋白或自身磷酸化產(chǎn)生生理效產(chǎn)生生理效應(yīng)（間

16、接作用方式）。應(yīng)（間接作用方式）。2、camp途徑與鈣離子途徑之間的交互作用途徑與鈣離子途徑之間的交互作用（1）與）與camp合成和降解有關(guān)的酶可受到鈣離子合成和降解有關(guān)的酶可受到鈣離子/鈣鈣調(diào)素復(fù)合物的調(diào)節(jié)，反過來，調(diào)素復(fù)合物的調(diào)節(jié)，反過來，pka也影響鈣通道和也影響鈣通道和鈣泵的活性。鈣泵的活性。（2）直接受鈣離子和）直接受鈣離子和camp調(diào)節(jié)的酶可相互影響。調(diào)節(jié)的酶可相互影響。（3）pka和鈣離子和鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶(cam激激酶酶)可以使同一種蛋白的不同位點(diǎn)發(fā)生磷酸化?？梢允雇环N蛋白的不同位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。（三）（三） 肌醇磷脂信號(hào)傳遞途徑肌醇磷脂信號(hào)傳遞

17、途徑 1、ip3和和dag（dg）第二信使的產(chǎn)生：第二信使的產(chǎn)生： 質(zhì)膜脂雙層內(nèi)層的質(zhì)膜脂雙層內(nèi)層的pi，有兩個(gè)衍生物，有兩個(gè)衍生物， pip，pip2 plc （磷脂酰肌醇專一性磷脂酶磷脂酰肌醇專一性磷脂酶c) pip2ip3+dag（兩者均為第二信使）。兩者均為第二信使）。在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中，胞外信號(hào)分子在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中，胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面與細(xì)胞表面g g蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶膜上的磷脂酶c c（plc-plc-），），使質(zhì)膜上使質(zhì)膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（pippip2 2）水解成水解成1 1，4 4，

18、5-5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（ipip3 3）和二?；视停ê投；视停╠gdg）兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，這一 信 號(hào) 系 統(tǒng) 又 稱 為這一 信 號(hào) 系 統(tǒng) 又 稱 為 “ 雙 信 使 系 統(tǒng)雙 信 使 系 統(tǒng) ”（double messenger systemdouble messenger system）。）。磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇途徑 2、磷脂酶、磷脂酶c激活的信號(hào)傳遞途徑：激活的信號(hào)傳遞途徑： ip3的作用：提高胞質(zhì)中的作用：提高胞質(zhì)中ca2+濃度濃度 dag的作用：激活蛋白激酶的作用：激活蛋白激酶c。3、激活的、激活的pkc通過兩條途徑促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄通過兩條途徑促進(jìn)基因轉(zhuǎn)