1、Lewington et al. Lancet 2002;360:190313越低越好?不同收縮壓、舒張壓及年齡人群缺血性心臟病的死亡率收縮壓(SBP)缺血性心臟病的死亡率(浮動絕對風險 95% CI)120140160180200收縮壓 (mmHg)年齡風險8089 歲7079歲6069歲5059歲4049歲舒張壓(DBP)25612864321684210708090100110120舒張壓(mmHg)年齡風險8089歲7079歲6069歲5059歲4049歲缺血性心臟病的死亡率(浮動絕對風險 95% CI)第1頁/共38頁何時開始降壓治療何時開始降壓治療?血壓血壓 (mmHg)如果病人有

2、高危因素，即使血壓正常如果病人有高危因素，即使血壓正常也應開始藥物治療也應開始藥物治療第2頁/共38頁治療目標 對高血壓患者而言，治療的主要目標是最大程度地降低長期心血管疾病的總體風險； 所有高血壓患者的血壓應至少降至140/90 mmHg (收縮壓/舒張壓) 以下；如能耐受，還應降至更低； 需要對升高的血壓本身以及所有相關的可逆性危險因素進行治療；第3頁/共38頁治 療 目 標 對于糖尿病以及高危或極高危患者 如有相關臨床疾病 (卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿) 的患者，目標血壓應至少降至130/80 mmHg以下； 盡管使用聯合治療，但達到SBP 140 mmHg 可能仍有難度，而達到

3、SBP 130 mmHg則難上加難； 對老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，還應考慮其降壓治療的額外難度；第4頁/共38頁單藥可以幫助多少患者達標？ 第5頁/共38頁藥物數量藥物數量1234ASCOT研究中氨氯地平的單藥達標率只有15% 試驗(SBP 達到)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABC

4、D (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)第6頁/共38頁大多數患者需要兩種或兩種以上的降壓藥物！第7頁/共38頁收縮期高血壓患者聯合治療防止心血管事件收縮期高血壓患者聯合治療防止心血管事件ACCOMPLISH 試驗ACC最新公布最新公布第8頁/共38頁ACCOMPLISH:一個全新的高血壓研究 傳統的高血壓治療措施: 初始單藥治療，若血壓未達標再加藥 ACCOMPLISH: 對高血壓高危患者起始就聯合治療 特定的聯合治療可能帶來降壓外的靶器官保護作用第9頁/共38頁ACCOMPLISH: 試驗設計Jamerson KA e

5、t al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A*受體阻滯劑； 受體阻滯劑； 可樂定; （ 袢利尿劑）。14天1個月2個月5年篩選氨氯地平 5 mg +貝那普利 20 mg隨機貝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg貝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg自主增加抗高血壓藥物*3個月自主增加抗高血壓藥物*氨氯地平 5 mg +貝那普利 40 mg氨氯地平10 +貝那普利 40 mg貝那普利 20 mg + HCTZ 12.5 mg糖尿病或腎功能不全患者用滴定法達到BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg1天第10頁/共38頁聯合用藥的

6、基本原理 機制上都有協同RAAS阻滯劑與利尿劑阻滯劑與利尿劑/CCB聯合用藥的基本原理聯合用藥的基本原理Source: Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004+RAAS阻滯劑阻滯劑CCB利尿劑利尿劑血管內容量減少和排血管內容量減少和排 Na+血管舒張血管舒張激活激活RAAS反射反射RAAS阻滯劑阻滯劑發揮作用發揮作用RAAS阻滯劑阻滯劑第11頁/共38頁RAS抑制劑+CCB 對代謝和炎癥的有利作用 RAAS阻滯劑與CCB 聯合用藥 CCB對血糖代謝影響尚不清楚，多數認為為中

7、性 與利尿劑和受體阻滯劑相比， RAAS阻滯劑聯合CCB降低糖尿病的發病率 RAAS阻滯劑與利尿劑聯合用藥 該組合對血糖控制有潛在的不利影響 利尿劑加RAAS阻滯劑可能抵消單用利尿劑治療引起的代謝紊亂 利尿劑可能會抵消RAAS阻滯劑的抗炎作用1.ESH/ESC task force. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 20072.Bakris G, et al. Diabetes Care. 20063.Ridker PM, et al. Hypertension. 2006第12

8、頁/共38頁新發糖尿病 (% 治療組中病人比例)02468101214纈沙坦為基礎治療組(n=5254)氨氯地平為基礎治療組(n=5168)13.1%16.4%用纈沙坦后風險降低231618P 0.0001Lancet. 2004第13頁/共38頁Hypertension published online May 19, 2006;第14頁/共38頁ACCOMPLISH 基本原理 RAAS 阻滯劑對NO利用度和血管內皮功能發揮有益的影響 RAAS 阻滯劑與氨氯地平聯合用藥對NO生成有協同作用3 ACCOMPLISH試驗用于評估RAAS 阻滯劑與氨氯地平聯合用藥帶來的降壓外的血管保護作用是否會產

9、生更好的臨床結果；4支持支持ACCOMPLISH基本原理的科學證據基本原理的科學證據1.Schiffrin EL, et al. Circulation. 20002.Zhang X, et al. Circulation. 19983.Zhang X, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 20004.Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004第15頁/共38頁代文增加內皮NO的產生和釋放，改善內皮功能*NG-單甲基-L-精氨酸為一氧化氮合酶抑制劑，可抑制NO合成從而引起血管收縮，刺激動脈后如血管收縮程度較正常減弱，說明內皮功能受損

10、；0.60.40.200.2代文 80 mg HCTZ 25 mg 安慰劑NG-單甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量變化* (mL/min/100 mL)服用氫氯噻嗪治療無明顯變化0.6 (n=20)0.2(n=20)(n=20)隨機、雙盲研究，納入60例血膽固醇正常、伴內皮功能受損的原發性高血壓患者Klingbeil et al. Am J Hypertens 2003;16:1238p0.05 vs安慰劑第16頁/共38頁代文明顯減少氧化應激反應2.42.767.2*57.6丙二醛含量較基線變化率(%)15.9代文80 mg (n=20)雷米普利5 mg (n=20)多沙唑嗪4 mg (n=

11、20)美托洛爾100 mg (n=22)氨氯地平10 mg (n=20)Baykal et al. J Hypertens 2003;21:120711丙二醛 (MDA)：脂質過氧化的產物*p0.001 代文 vs. 基線010203040506070隨機入選患者均為1期和2期高血壓，治療3個月第17頁/共38頁ACCOMPLISH-目標人群 年齡55 歲SBP160 mmHg或目前接受降壓治療有心血管或腎病或靶器官損害的證據第18頁/共38頁基線人群特征* *丹麥丹麥, , 芬蘭，挪威或瑞典芬蘭，挪威或瑞典第19頁/共38頁ACCOMPLISH 人群基線特征 50%50%的患者屬于肥胖的患者

12、屬于肥胖 平均體重指數平均體重指數(BMI)(BMI)為為31kg/m231kg/m2 平均平均LDL 101.6 mg/dlLDL 101.6 mg/dl 60%60%的患者伴有糖尿病的患者伴有糖尿病僅有僅有37.5%37.5%的患者血壓控制到的患者血壓控制到140/90 mmHg140/90 mmHg第20頁/共38頁ACCOMPLISH研究：在基線時都接受了明確的藥物治療97%97%的患者入組前接受降壓治療的患者入組前接受降壓治療74%74%的患者接受的患者接受2 2及以上種降壓藥物及以上種降壓藥物78%78%接受接受ACEI 或或ARB 9292的患者接受降壓治療的患者接受降壓治療1

13、1年以上，年以上，6363治療治療5 5年以上年以上 67% 67% 服用降脂藥物服用降脂藥物 63% 63% 服用抗血小板藥物服用抗血小板藥物第21頁/共38頁ACCOMPLISH 主要終點心血管發病率和病死率: 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性中風 因不穩定心絞痛入院 行冠脈血管成形術(PCI or CABG) 因猝死行復蘇治療Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.第22頁/共38頁基線控制率37.237.9ACCOMPLISH: 初始聯合治療達到了罕見的血壓控制率ACEI / HCTZN=5731控制率 (%)CCB

14、 / ACEIN=570910203040506070809078.581.7隨訪30個月時 P0.001 血壓控制是指 140/90 mmHg第23頁/共38頁血壓結果 是目前所有研究中血壓控制率最高的Sources: Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007#第2

15、4頁/共38頁主要終點的Kaplan Meier分析累計事件率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)風險下降風險下降20% 第一個CV事件/死亡出現的時間 (天)p = 0ACEI / HCTZCCB / ACEI650526.0002INTERIM RESULTS Mar 08第25頁/共38頁主要終點及組成主要終點發生率, 基于 3/24/2008的統計分析（意向治療人群）利于利于 CCB / ACEI利于利于 INTERIM RESULTS Mar 08ACEI / HCTZ第26頁/共38頁結論ACCOMPLISH研究通過聯合治療達到了罕見的血壓控制率，提供了一種

16、降低無數高血壓患者心血管風險的新選擇。ACCOMPLISH研究的結果提供了初始接受ACEI/CCB聯合治療的有力證據，向指南提出的利尿劑為基礎用藥提出了挑戰 第27頁/共38頁RAAS 抑制劑作為聯合治療中的基石Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9*Versus either drug aloneRAAS抑制劑抑制劑+ CCB* + 利尿劑利尿劑*l 通過兩種機制通過兩種機制:血壓血壓神經激素神經激素l 降壓的協同降壓的協同l 糖代謝，炎癥和血管保護的協同作用糖代謝，炎癥和血管保護的協同作用 l 安全性安全性/耐受性的協同耐受性的協同l 通過兩種機制通過兩種機制

17、 鹽鹽/容量容量 神經激素神經激素l 降壓的協同降壓的協同l 保護的協同？可能抵消一部分保護的協同？可能抵消一部分RAS的保的保護作用護作用l 對可能副作用的抵消對可能副作用的抵消 第28頁/共38頁最理想的血管保護早期及更加積極的血壓控制早期及更加積極的血壓控制應用阻斷應用阻斷RAASRAAS的藥物的藥物+ +第29頁/共38頁鈣拮抗劑鈣拮抗劑受體受體阻滯劑阻滯劑受體受體阻滯劑阻滯劑利尿劑利尿劑其他其他聯合治療的基石聯合治療的基石-RASS抑制劑抑制劑ARB=血管緊張素受體阻滯劑血管緊張素受體阻滯劑CCB=鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑RAAS=腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統醛固酮系統

18、RAAS抑制劑是高血壓治療的基石Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9S Dzau. J Hypertens 2005;23(Suppl. 1):S9S17Sica et al. J Clin Hypertens 2002;4:527第30頁/共38頁代文豐富的臨床試驗數據1.Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906; 2.Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667753Julius et al. Lancet 2004;363:202231; 4.Ridker et al. Hyp

19、ertension 2006;48:739*836例患者只服用纈沙坦，832例患者服用纈沙坦+HCTZ5.Novartis data on file; 6.Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:19216; 7.Solomon. American Collegeof Cardiology Scientific Sessions. March 25, 2007; 8.Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319第31頁/共38頁死亡率危險比死亡率危險比利于有效藥物利于有效藥物利于安慰劑利于安慰劑Pfeffer, McMurra

20、y, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349三項研究的聯合死亡率三項研究的聯合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析歸因分析)纈沙坦可保纈沙坦可保 留卡托普利留卡托普利99.6%的的生存利益生存利益第32頁/共38頁03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00 代文代文 顯著降低顯著降低和病殘率聯合終點和病殘率聯合終點065707580859095036912151821242710013.2%危險降低危險降低*p=0.00944%危險降低危險降低*p0.0002第33頁/共38頁代文

21、 160mg，320mg強效降低蛋白尿，優異的量效比！代文 160 mg (n=130)代文 320 mg(n=130)代文 640 mg (n=131)30周時UAER 較基線變化率 (%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-5在降壓相同的情況下，代文320mg比160mg更顯著降低蛋白尿，說明大劑量代文降低蛋白尿作用獨立于降壓之外代文640mg在降壓幅度稍大的情況下，并未比320mg表現出更強的降低蛋白尿作用 Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926. 第34頁/共38頁JIKIE Heart - 兩組血壓無差異兩組血壓無差異纈沙坦組卒中仍然進一步降低纈沙坦組卒中仍然進一步降