1、臨床試驗入門學習：基本知識1. 藥物的研發過程化學和藥學研究動物研究臨床研究I、II、III期臨床研究批件生產許可證/新藥證書 藥品上市五床研究批件生產訐可證斷磚證書2. 何謂SOP即標準操作規程(Standard Operating Procedure, SOP，為有效地實 施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。3. 臨床試驗和臨床研究在 ICH-GCP中，臨床試驗(clinical trial )和臨床研究(clinical study) 是同一個概念。在我國的GCP中，上述兩個不是同一個概念。根據藥品注冊管 理辦法第24條，臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗，而臨

2、床研究必須 遵循GCP的規定。在2004年一次SFDA舉辦的高級監查員培訓班的內容， 也說明 在國內兩個概念不一樣。因此，本網中文名采用“臨床研究”。4. CRA應具備的知識和能力CRA即卩clinical research associate的縮寫，是一個職位的名稱。在我國很多人就叫監查員(非檢查員)。根據 GC沖監查員的職責，以及科人團隊數年 的臨床研究經驗，CRA應該具備下列能力：具有耐心和細心的個性具備相關的法規知識和醫學知識(盡管在國外，CRA沒有是醫學背景的, 但國內的情況不一樣，需要 CRA有 一定的專業背景)較強的溝通能力經過必要的專業培訓對行業的熱愛5. 國內外臨床研究的現狀

3、任何國家的藥物研發成本中，臨床研究都占教大部分的百分比。可見臨床研 究的重要性。說起發達國家的臨床研究我們一定會想到ICH。ICH的中文一般翻譯成“人用藥品注冊技術要求國際協調會”。英文全稱為“ The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use (ICH) ”。從字面上我們可以看出它是一國際 會議，目前已經開到ICH-6。ICH旨在把歐、日、美三國的管理當局和制藥行業 的專家召集在一起，討論藥品注冊的科學

4、性和技術性問題。ICH已逐漸被全球主要國際所接受，我國也把ICH作為注冊的參考標準之一。ICH有4類主題。它們 分別用下列字母表示： Q ( Quality )、 S ( Safety )、 E ( Efficacy )和 M(Multidisciplinary )。我們經常講到的ICH-GCP的編碼代號是E6o說起國內的臨床研究。我們經常會聽到有人這樣說：“沒必要自找麻煩，要 按什么 sop 來做？”， “臨床試驗的監查有沒有必要？”，從中，我們深刻感到 企業對臨床試驗風險認識的局限。 所以，國內的臨床研究大致分下列幾類方式操 作：1、制藥企業自己做，有專職的監查員； 2、制藥企業自己做，沒

5、有專職的監 查員；3、外包給CRO(不同層次的都有)；4、外包給研究者等等。所以質量高 低不一。就目前來說，正如和其它行業一樣，還不能與國外相比。6. 臨床研究外包對于制藥企業的好處降低了研發風險 降低成本，在此需要提醒的是指包括人力成本。提高質量加快進度什么是合同研究組織( CRO)？合同研究組織(Con tract Research Orga ni zatio n,CRO是一種學術性或 商業性的科學機構。申辦者可委托其執行臨床試驗中的某些工作和任務。 CRO 可以作為制藥企業的一種可借用的外部資源， 可在短時間內迅速組織起一個具有 高度專業化的和具有豐富臨床研究經驗的臨床研究隊伍， 并能降

6、低整個制藥企業 的管理費用。CRO 的產生背景CRO 作為一個新興的行業，自 20 世紀 80 年代初起源于美國。當時，隨著 美國 FDA 對新藥研究開發管理法規的不斷嚴謹和完善，使得藥品的研究開發過 程也相應地變得更為復雜、 更為耗時且費用也更高。 制藥企業必須面對來自以下 幾個方面的種種壓力。 最新資料表明， 在美國一個新藥從實驗室發現到進入市場大約耗資 3.5-8.5 億美元。新化合物的高失敗率意味著越是后續開發階段的投資風險越大， 就一個 全球性的川期臨床試驗而言，其耗資一般要超過 1000萬美元。 在時間方面，一個新藥從其發現到上市平均約需 12年，而開發期的延長 就使其上市后享有的

7、專利保護期減短。特別對于一個銷量大的藥品，每延遲 1 天上市就意味著收入減少 100 萬美元。 同時自 20 世紀 80 年代起， 基于發現新治療藥物的生物技術產業開始迅速 發展并形成了富于創新的藥物分支。 另外，社會醫療費用的緊縮壓制了新產品的市場價格，且低價格的普通藥 物用量的增加也使制藥業因生產老產品而收入降低。由此可見，制藥企業要在這樣一個管理愈加嚴格、競爭愈加激烈的環境中求 得生存與發展， 就必須盡力縮短新藥研究開發的時間且同時又必須控制成本和減 少失敗的風險。 而解決這一矛盾的關鍵， 就在于如何在整個新藥開發過程中獲得 高質量的研究和成功地把握每一個戰略性的決策。CRO 可作為制藥

8、企業的一種可借用的外部資源， 可在短時間內迅速組織起一 個具有高度專業化和具有豐富臨床研究經驗的臨床研究隊伍， 并能降低整個制藥 企業的管理費用。 CRO 正是以這些特有的優勢，使其能夠在這些方面為制藥業 提供技術支持和專業化服務。因此可以說， 20 世紀 80 年代初以美國為代表的制藥業的競爭與發展，導致 了在這個領域中CRO的產生。CRO，是社會分工更加專業化和風險平均化的產 物。當今我國制藥業所處的發展階段與美國 20 世紀 80 年代初頗為相似。 社會醫 療體制的全面改革， 加入世界貿易組織， 這些都給國內制藥業帶來了前所未有的 機遇和挑戰。 行業競爭越來越依賴于新藥開發的能力， 而日

9、趨嚴格規范的新藥審 評制度使得新藥開發中技術含量日益增加， 對臨床試驗設計和實際操作的要求更 加嚴格，所需投入也更加巨大。在這一背景下，國內 CRO 產業應運而生，并正 在快速成長。CRO 的發展概況 在過去的近 20 年中， CRO 在美國已發展到 300 多個而 歐洲約有 150 多個。其中一些國際 CRO 已在世界幾十個國家和地區建立了分支 機構，形成了很強的跨國臨床研究網絡，近年來由于 IT 系統的應用和發展，更 加增強了組織實施全球性臨床試驗的能力和經驗。隨著科學技術的發展，一些從事藥物研發的大型制藥企業，正面臨著不斷出 現的新化合物和新技術， 而僅靠企業自身能力又難以應付時， 就將

10、一些費力而耗 時的臨床研究工作委托出去， 或者說需要由企業外部提供技術支持和服務。 特別 是近年來制藥業的合并與裁員從客觀上增加了向外委托研究工作的需求， 使得制 藥企業能將員工數量和管理費用合理穩定地控制在最小范圍內， 為企業提供了很 大的靈活性以防止在藥物開發低潮時期的浪費及高峰時期的內部資源不足。一些生物高技術企業在發展早期通常受限于開發研究規模較小，因而往往缺 少分支機構和專業化人員來組織實施大規模的臨床試驗，但借助于 CRO 提供的 服務，使他們能及時獲得所需要的專業人員和分支機構。據統計， 1995 年在美國 52 的臨床研究項目中有 CRO 參與承擔了不同的 工作。 1998 年

11、，美國投入新藥臨床研究的費用達 187 億美元，而其中 355 億 美元的工作由 CRO 承擔完成，約占費用總額的 20。據預測， 這一份額會在未 來的 2 年內以每年 17 的速度增加。近幾年來，一些國際 CRO 公司已開始紛紛進入中國，并同時引進了一些國 際大規模多中心臨床試驗。這些試驗在實施過程中嚴格按照國際 GCP 及標準化 程序進行操作，其具有質量控制和質量保證的研究結果達到了國際認可的規范要 求，為我國 GCP 的建立實施和促進藥品臨床研究水平的提高起到了十分積極的 作用。CRO 的服務范圍我國 GCP 規定，申辦者可以委托合同研究組織執行臨床試驗中的某些工作 和任務。 ICH G

12、CP 規定，申辦者可將其部分或全部與試驗相關的職責及職能 轉交給合同研究組織， 但申辦者永遠對試驗數據的質量及其完整性最終負責。 合 同研究組織應實施質量控制及質量保證。 作為被選擇的委托對象， CRO 一般可 為申辦者提供以下范圍的專業化服務：-代理藥品注冊申請及臨床試驗報批-申報資料的翻譯及準備-試驗方案的起草和完善-研究者及參試單位選擇-提供或選擇中心實驗室-標準操作規程 (SOP) 的制定-研究用藥的設盲包裝-多中心隨機化及管理-病例報告表的設計-研究者手冊的準備-試驗進度安排及組織協調-試驗及用藥的安全性報告-試驗數據處理和統計分析-質量控制和質量保證-撰寫臨床試驗總結報告CRO 的

13、專業化優勢一個發展較為成熟的 CRO ，應在以下幾方面具備專業化優勢。-通曉政府有關藥品的管理法規和實施細則。-了解藥品臨床試驗的國際慣例和指導原則。-在多個學科領域從事藥品臨床試驗的經驗。-選擇研究者組合，制定有效可行的試驗計劃。-按國際化標準操作程序組織實施臨床試驗。-臨床試驗過程中實施質量控制和質量保證。-對臨床試驗結果進行數據處理和統計分析。-按照符合規范要求起草臨床試驗總結報告。在一個新藥的研究開發過程中，通常 70的費用和 23 的時間用于臨床試 驗。因此，如何減少可以避免的失誤， 在盡可能短的時間內獲得高質量的研究結 果，這是申辦者在設計新藥臨床試驗時需要審慎決策的問題。充分利用

14、 CRO 的 上述專業化優勢，申辦者可以事半功倍。關于 GCP ( Good Clinical Practice )1什么叫 GCP?（藥物臨床試驗質量管理規范，是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告等。 ） GCP 與“赫爾辛基宣言” 的原則相一致， 使試驗受試者的權益、 安全及健康得到保護， 同時亦保證了試驗資料的準確性、真實性及可信性。2.知情同意書（IC）給病人嗎?（一式二份，復印件給病人）3批文的有效期多長 ?（2 年）4. GCP 法規文件以什么為基礎 ?（赫爾辛基宣言，注意強調保護受試者權益和試 驗質量 ）5. GCP 實施的目的是什

15、么 ?或問 GCP 的宗旨原則是什么 ?或問為什么要推行 GCP?（1.保證臨床試驗過程規范、結果可靠；2保護受試者權益和安全）6. 藥物臨床試驗質量理規范一 GCP ，這個名稱和舊版相比有何變化， 為什么 ?（藥 品改為藥物， 因為臨床試驗的藥物還沒有上市， 故不能稱之為藥品， 另外加了質 量二字，以示更加強調質量 ）7. 您作為研究者需要看廠家的哪些材料?（藥監局批文、研究者手冊、質檢報告8. 受試者權益保護有哪些措施 ?（倫理委員會、知情同意書 ）9. 倫理委員會批件誰保存 ?（研究者保存原件、復印件給申報者 ）10. SFDA 批件的內容 ?（要注意廠家是否相符、批文效期、試驗內容等

16、）11. 倫理委員會審核什么 ?（SFDA 批文、知情同意書、試驗方案、研究者資格、 研究者是否有時間參與研究等 ）?CRO12試驗方案誰制定 ?（研究者和申辦者共同制定，統計學家應參與。或請 制定）13任何情況下都要簽署知情同意書嗎 ?（原則上應如此， 但緊急情況下如搶救時， 可先取得倫理委員會的同意， 可在不簽署知情同意書的情況一卜進行試驗， 但必 須在方案有關文 件中敘述清楚 ）14受試者簽字，但日期是試驗者簽寫的，是否是有效知情同意書嗎?（ 不是，日期也要受試者簽寫 ） 15假如受試者是吃了對照藥而導致損害，廠家可否不賠償 ?（廠家要賠償，但合 同里要先注明 ） 16赫爾辛基宣言主要體

17、現汁么 ?（公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益 和最小傷害 ） 17. GCP2003版最重要的特點是什么？（加強了對受試者的保護）18如果某藥毒性很大，還繼續試驗嗎 ?（如果受益大于傷害可以繼續進行，如果 傷害大寧 可放棄 ）19如果某權威專家不是貴院職工，可否擔任該研究的PI?可否擔任該研究的研究者?已退休的職工呢 ?（PI 指主要研究者，要有本院執業資格或返聘證書并保證 80以上時間用于該研究，當然最好是現職人員擔任PI）20. 假如您從未做過臨床試驗， 你憑什么申報臨床基地 ?（我具有相應的專業知識， 也和某某學校或研究所保存良好的業務關系，必要時可請某某專家進行指導 ）21.

18、臨床試驗質量保證的主要措施 ?（合格的研究人員、科學的試驗設計、標準的 操作規程、嚴格的監督管理 ）22. 在試驗過程中， 病人回醫院復查類似于由于地滑導致摔傷等情況是否是不良 事件?是否是不良反應 ?是否是嚴重不良事件 ?醫院該賠償嗎 ? （屬于不良事件但不 屬丁不良反 應，應給予一定的賠償，但可與申報者協商解決 ）關于監查員監查員（Monitor，也稱臨床研究助理即CRA）是申辦者與研究者之間的 主要聯系環節。監查員的資格： 監查員應有適當的醫學、 藥學或相關專業學歷， 并經過必要 的訓練（藥品研發、臨床試驗、GCP、SOPs等），熟悉藥品管理有關法規，熟悉 有關試驗藥物的臨床前和臨床方面

19、的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。 一 名監查員的最合適的資格將取決于試驗的類型和研究的產品的類型。 申辦者對某 項試驗指定的監查員人數， 應根據對該試驗的監查頻率、 試驗方案設計的復雜程 度來決定。如：試驗性質（Phase l-Phase IV、試驗目的（注冊試驗、上市后IV 期試驗）、試驗設計（開放、盲法）、樣本量（人選的受試者人數）和參與試驗的 試驗中心數等因素。 監查員可以是申辦者指派的內部人員， 也可以來自合同研究 組織。監查員的職責：監查員的職責是保證研究者和申辦者在進行一項臨床試驗時 完成他們各自的責任， 即對整個試驗過程的監督管理。 這些職責包括檢查知情同 意書以確保試驗受

20、試者的權益； 核對原始資料以保證試驗數據的真實、 準確、完 整；試驗用藥品及文件的管理等。試驗的實施與操作必須按照試驗方案、SOP、GCP 來完成。在監查過程中，要注意對監查工作的記錄，尤其要注意對電話、 傳真、電子郵件、會談等容易疏忽的書面記錄， “沒有記錄，就沒有發生過” ，這 是每個監查員都必須時刻銘記在心的。、臨床監查工作的大體程序1試驗開始前- 試驗啟動工作獲得臨床研究批件f 準備研究者手冊 f 實地訪視，確定研究中心，選擇 合格研究者 f 協助制定臨床試驗文件，如試驗方案、病例報告表、知情同意書、 原始文件等 f 試驗用藥品的準備 f 試驗前訪視 f 訪視報告 f 致研究者 的回函

21、，告之參試結果 f 協助獲得倫理委員會批件 f 協助申辦者和研究者簽 定試驗合同 f 建立試驗總檔案（包括中心文檔和管理文件冊）f試驗前寫作組會議 f 啟動臨床試驗 f 試驗中相關文件、 表格及藥品的發放 f 現場培訓 研究者及相關參試人員 f 致函研究單位及有關部門， 完成啟動訪視報告 f 試 驗正式開始2試驗進行中- 監查訪視2.1 常規訪視：制定試驗的總體訪視計劃（訪視時間表、CRF收集計劃）f 回顧試驗的進 展情況、前次未解決的問題 f 與研究者聯系， 確定訪視日期， 并了解試驗用品 是否充足 f 制定本次訪視工作的計劃、 日程表，準備訪視所需的文件資料和物 品f 與研究者會面說明本次

22、訪視的主要任務，了解試驗進展情況（受試者入選 情況、 CRF 填寫情況、，以前訪視所發現問題的解決情況 f 核對并更新研究 者管理文件冊， 檢查并補充試驗用品 f 檢查知情同意書 （注意版本、 簽名及日 期）f 核查原始文件及 CRF表（注意對試驗方案的依從性、完整性、一致性、 嚴重不良事件的發現與報告、 f 收集 CRF 表 f 試驗藥品的核查（存放情況、 發放回收情況記錄、 清點藥品并與相應記錄核對、 檢查盲碼信封、 使用是否違反 方案要求）f 記錄所發現的問題 f整理和更新各種記錄表格 f與研究者一 起討論和解決此次訪視發現的問題，交流其他研究單位的進展和經驗。2.2 后續工作：將取回的

23、藥品、物品、已簽署的知情同意書、 CRF 等按規 定存放f完成訪視報告f更新中心文檔和各項跟蹤記錄表格f監查工作項目組會議 f 對發現問題的追蹤及解決 f 安排后續訪視計劃。2.3 試驗進行中需向倫理委員會提交的文件：試驗方案修正件、知情同意書 修正件、嚴重不良事件報告、招募受試者廣告（如采用） 。3試驗結束后或提前終止 - 關閉中心3.1 試驗結束訪視：訪視前的準備 f 回顧常規訪視中遺留的問題 f 確認訪視時間，制定此次 訪視工作的計劃和日程表 f 向研究者遞交試驗結束函 f 確認研究者管理文 件冊完整并已更新 f 確認所有 CRF 表均已收集 f 確認研究單位無數據丟 失 f 確認嚴重不

24、良事件的報告和追蹤情況 f 確認遺留問題的解決情況 f 清點并回收剩余藥品， 核對藥品運送、 發放和回收記錄 f 收回盲碼信封及其他 試驗相關物品 f 討論和總結，確認遺留問題及后續工作， 說明試驗相關文件資 料的保存要求 f 致謝。3.2 后續工作： 完成試驗結束訪視報告 f 通知倫理委員會試驗結束 f 處 理收回的剩余藥品及其他用品 f 繼續追蹤和解決遺留問題 f 所有文件存檔。3.3 試驗結束后向 EC 提交的文件：試驗結束函、 試驗結束后的嚴重不良事 件報告。二、實例試驗過程監查1監查的時間安排根據方案和進度， 合理安排監查頻率及每次所需時間。 一般情況下， 定期做 監查，例如 1周

25、1次或 1月 1次，每次時間為 1天或 2天。特殊情況下，可隨 時調整，與研究者事先預約，增加或減少監查的時間或次數。2準備1）按照 SOP 規定，按照常規準備的列表檢查是否所有項目都已就緒。2）回顧試驗進度，查閱以往的監查報告，了解完成情況和有關的問題。3）復習研究方案、研究人員手冊及相關資料，了解最新的要求和來自研究 中心或小組的規定與信息。4）與研究者聯系，詢問最新情況，了解有無特殊問題或需要。5）與主管的項目經理或有關人員討論可能的問題，得到統一的認識6）做出監查訪問計劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報告、資料和物品。3實施1）與研究人員會面， 說明本次監查目的和任務， 了解并記錄試驗進

26、展情況， 討論以往問題，了解現存問題。2）檢查試驗檔案文件夾、研究人員手冊，在監查情況記錄表上登記，請研 究者簽字。3）監查知情同意書簽字日期與入選日期、簽名情況。4）檢查受試者原始記錄，將 CRF 與原始記錄核對，標出疑問數據，請研 究人員確認或更正，檢查重點：數據的完整性、準確性、可辨認性、合理性。安全性數據及記錄， 確認發生的不良事件記錄與否， 確認有無嚴重不良事件 發生。入選、排除標準，有無違反方案要求。是否按訪視日期分配受試者隨機號碼。受試者是否按規定要求進行訪視，有無拖延或遺漏。記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。5）與研究人員一起回顧

27、問題，監督和檢查解決情況。6）對集中的問題，與研究人員一起復習試驗的規定和要求，必要時，重點 培訓有關規定。7）試驗藥品的檢查。檢查藥品的保存和記錄情況。檢查藥品數量，與記錄的數量核對。檢查盲碼信封。檢查藥物使用情況的記錄，是否違反方案要求。8）受試者提前中止情況和記錄，完成相應的檢查和跟蹤。9）更新信息和資料，與研究者交流其他醫院的情況和經驗。10）研究用品、表格數量的檢查，以保證其供應。11）研究人員及職責有無變化， 研究設施有無變化， 實驗室正常值是否更新。12）其他情況。13）在離開之前，召集研究人員開會，總結本次監查的結果和情況，重申各 項管理要求， 再次詢問有無需要， 預約下次監查的時間， 感謝配合與付出的時間 和工作。4報告和跟蹤1）完成監查訪問報告，上交項目經理。監查報告的內容根據試驗的不同階 段、監查工作的重點和工作程序而定。2）召開項目組會議，討論各醫院情況，交流和解決問題，制定下一步工作 計劃。3）將取回的藥品、物品、 CRF 表等按規定保存。4）更新公司的各項試驗跟蹤表格，如研究進展匯總表。5）跟蹤未解決的問題，直到有了結果。6）與其他部門協調。7）安排隨后的監查計劃，上報項目經理，以便其全面掌握情況。其他知識1 試驗的病例數是如何確定的？根據藥品注冊管理辦法第二十七條規定， “藥物臨床研究的受試例數應 當根據臨床研究的目的， 符合相關