1、10/22/20212細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控 -檢驗(yàn)點(diǎn)檢驗(yàn)點(diǎn)概念：檢驗(yàn)點(diǎn) (checkpoint)(checkpoint)是細(xì)胞周期（cell cycle）中的一套保證dna復(fù)制和染色體（chromosome）分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件，如dna損傷或dna復(fù)制受阻時(shí)，這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活，及時(shí)地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行。待細(xì)胞修復(fù)或排除故障后，細(xì)胞周期才能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)。10/22/20213細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的作用細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的作用細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)(checkpoints)構(gòu)成了dna修復(fù)的完整元件。檢測(cè)點(diǎn)通過延緩細(xì)胞周期的進(jìn)展，為dna復(fù)制前的修復(fù)、基因

2、組的復(fù)制、有絲分裂及基因組的分離提供更多的時(shí)間。檢測(cè)點(diǎn)功能的丟失或減弱可能通過降低dna復(fù)制效率來增加和誘導(dǎo)基因突變和染色體畸變。在某些遺傳性癌癥和細(xì)胞轉(zhuǎn)化早期，已經(jīng)觀察到檢測(cè)點(diǎn)調(diào)控缺失，后者可能導(dǎo)致遺傳失穩(wěn)態(tài)，促使向新生物轉(zhuǎn)化 10/22/20214分類根據(jù)在細(xì)胞周期中的時(shí)間順序分： g1期檢驗(yàn)點(diǎn)（在酵母中稱start點(diǎn)，在哺乳動(dòng)物中稱r點(diǎn)(restriction point)，控制細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)的g1進(jìn)入dna合成期，相關(guān)的事件包括：dna是否損傷？細(xì)胞外環(huán)境是否適宜？細(xì)胞體積是否足夠大？） s期檢驗(yàn)點(diǎn)（dna復(fù)制是否完成？） g2期檢驗(yàn)點(diǎn)（是決定細(xì)胞一分為二的控制點(diǎn)，相關(guān)的事件包括：dn

3、a是否損傷？細(xì)胞體積是否足夠大？） 紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)（任何一個(gè)著絲點(diǎn)沒有正確連接到紡錘體上，都會(huì)抑制apc的活性，引起細(xì)胞周期中斷。）10/22/20215根據(jù)調(diào)控內(nèi)容分：1: dna損傷檢查點(diǎn)(dnadamage checkpoint) 負(fù)責(zé)查看dna有無損傷；2：dna復(fù)制檢查點(diǎn)(dnareplication checkpoint) 負(fù)責(zé)dna復(fù)制的進(jìn)度；3：紡錘體組裝檢查點(diǎn)(spindleassembly checkpoint) 管理染色體的正確分配已否，因?yàn)槿旧w的分配主要依賴于紡錘體的作用。10/22/20216從檢查點(diǎn)的工作方式分：1：探測(cè)器(sensor)， 負(fù)責(zé)檢查質(zhì)量問題；2：傳

4、感器(signaltransducer)， 負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞；3：效應(yīng)器(effector)， 由效應(yīng)器去中斷細(xì)胞周期進(jìn)程并開動(dòng)修復(fù)機(jī)制。10/22/20217檢測(cè)點(diǎn)的組成檢測(cè)點(diǎn)的組成：發(fā)現(xiàn)或傳感(detect或sensor) 制動(dòng)或扣留(stop或arrest)、 修復(fù)(repair)、 繼續(xù)分裂或死亡。 檢測(cè)點(diǎn)功能缺陷會(huì)導(dǎo)致基因突變和染色體結(jié)構(gòu)異常細(xì)胞增殖,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 。10/22/2021810/22/20219g1期檢驗(yàn)點(diǎn)g1期是m期結(jié)束后s期開始前的一段間隙。在此期間，檢驗(yàn)點(diǎn)主要監(jiān)控細(xì)胞個(gè)體的大小及遺傳物質(zhì)的完整性。一旦檢測(cè)到基因組結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞就會(huì)迅速啟動(dòng)修復(fù)系統(tǒng)。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中

5、，p53和prb是g1期主要的調(diào)控蛋白，可以通過atm(atr)chki(chk2)-p53mdm2一p21通路誘導(dǎo)持續(xù)的、有時(shí)甚至是永久性的g1期阻滯。10/22/202110s期檢驗(yàn)點(diǎn)10/22/202111g2期檢驗(yàn)點(diǎn) dna復(fù)制結(jié)束，細(xì)胞周期由s期進(jìn)人g2期，并準(zhǔn)備進(jìn)行細(xì)胞分裂。當(dāng)dna復(fù)制尚未完成時(shí)，m期激酶的活性不能表現(xiàn)出來。g2期檢驗(yàn)點(diǎn)的功能是阻止帶有dna損傷的細(xì)胞進(jìn)入m期，確保細(xì)胞基因組的完整性和穩(wěn)定性。這是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，涉及多種分子的相互作用，atmatrchk2chk2一cdc25ccdc2是主要的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。10/22/202112紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn) 也稱紡錘體組裝檢

6、驗(yàn)點(diǎn)。在細(xì)胞分裂中, 染色體的正確分離需要細(xì)胞內(nèi)的監(jiān)控機(jī)制來保證, 其中, 紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)(spindle assembly checkpoint, sac)是保證染色體正確分離的重要機(jī)制之一, 它監(jiān)控著紡錘體微管與著絲點(diǎn)之間的連接并且促使有絲分裂中姐妹染色單體或減數(shù)分裂中同源染色體間張力的形成。10/22/202113未復(fù)制dna檢測(cè)點(diǎn)保證分裂必須發(fā)生于dna復(fù)制之后識(shí)別未復(fù)制dna并抑制mpf激活atr、chk1atr磷酸化-chk1激酶-chk1磷酸化cdc25磷酸酶-使抑m期cdk磷酸基不被去除-cyclina/b-cdk1復(fù)合物保持被抑制狀態(tài)-不能磷酸化啟動(dòng)m期的靶蛋白10/22/

7、202114紡錘體組裝檢測(cè)點(diǎn)防止了紡錘體裝配錯(cuò)誤的中期細(xì)胞進(jìn)入后期只要細(xì)胞中有一個(gè)染色體的動(dòng)粒與紡錘體微管連接不正確，后期就不能完成。mad2結(jié)合到錯(cuò)誤動(dòng)粒-cdc20失活-apc活化及securin蛋白的多聚泛素化受阻-染色單體著絲粒不能分離-阻止進(jìn)入后期一旦動(dòng)粒均被動(dòng)粒微管附著，紡錘體組裝完成,mad2與動(dòng)粒結(jié)合停止10/22/202115正常分離才能通過染色體分離檢測(cè)點(diǎn)進(jìn)入末期cdc14磷酸酶的活化-促使m期cyclin經(jīng)多聚泛素化被降解-致mdf活性喪失-引發(fā)細(xì)胞進(jìn)入末期10/22/202116dna損傷檢測(cè)點(diǎn)dna損傷后的修復(fù)損傷-激活-活化蛋白激酶chk2-磷酸化cdc25磷酸化-經(jīng)多聚泛素化被降解 檢測(cè)點(diǎn)類型 作用特點(diǎn) 與作用相關(guān)的主要蛋白質(zhì)未復(fù)制-dna檢測(cè)點(diǎn) 監(jiān)控dna復(fù)制，決定細(xì)胞是否 atr、chl1、 cdc25、 進(jìn)入m 期 cyclina/b-cdk1紡錘體組裝檢測(cè)點(diǎn) 監(jiān)控紡錘體組裝，決定細(xì)胞是否 進(jìn)入后期 mad2、apc、securin染色體分離檢測(cè)點(diǎn) 監(jiān)控后期末子代染色體在細(xì)胞中的 位置，決定細(xì)胞是否進(jìn)入末期及 tem1、 cdc14、m期cyclin 發(fā)生胞