1、骨代謝信號(hào)通路 BMP/Smads Wnt/-catenin OPG / RANKL / RANK BMP+II型二聚體受體I型受體磷酸化Smads-1，5，8磷酸化 Smads 蛋白再進(jìn)一步轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核心 結(jié)合蛋白( Cbf1 /Runx2) 和 Osterix相互作用，調(diào)節(jié)骨代謝。 Cbf1 在前脂肪細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向轉(zhuǎn)變 Osterix ：cbfl/Run X2 的下游基因，使成骨前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，并負(fù)向 調(diào)控 Sox9和Sox5表達(dá)，阻止骨祖細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化 一 是 促 使Wnt抗 體DKK1 表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞增殖; 二

2、是抑制 -catenin1/ TCF 信號(hào)通路，從而抑制 Wnt信號(hào)通路，減少成骨細(xì)胞增殖 Wnt / -catenin 信號(hào)通 路在胚胎干細(xì)胞的發(fā)育分化、骨形成及胰島素的分泌胰島素的分泌中均 起著重要作用 年齡依賴的疾病如骨代謝、脂代謝以及糖代謝疾病都源于一個(gè)共同的Wnts 通路: -catenin、T-Cell Factor、Forkhead Box O( FOXO)和 Oxidative Stress Oxidative Stress 是年齡相關(guān)骨丟失的主要因素，可導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量和骨形成的 下降。 -catenin 作為作為 FOXO的輔助因子，近來(lái)被用作防御的輔助因子，近來(lái)被用作防御

3、 Oxidative Stress 的主要因子的主要因子 Wnt 信號(hào)通路中幾個(gè)信號(hào)通路中幾個(gè)Wnt 家族成員可以在脂肪形成的早期階段發(fā)生抑制作用，家族成員可以在脂肪形成的早期階段發(fā)生抑制作用， 減少人類間充質(zhì)干細(xì)胞分化成前脂肪細(xì)胞。減少人類間充質(zhì)干細(xì)胞分化成前脂肪細(xì)胞。 Wnt10b 是骨形成中是骨形成中 canonical WNT 配合體表達(dá)物，對(duì)于配合體表達(dá)物，對(duì)于 BMSCs 的活動(dòng)是獨(dú)特的的活動(dòng)是獨(dú)特的 CBP/p300 p120 Catenin 7 6 1 2 3 4 5 4 3 5 6 21 7 Wnt Signaling Dsh HDAC Wnt1 Wnt1 LRP 7 6 1

4、 2 3 4 5 4 3 5 6 21 7 LRP Wnt1 Wnt1 -catenin -catenin Catenin p120 -catenin TCF Groucho -TrCP TCF -catenin Pygo CK1 E-cadherin E-cadherin Axin GSK3Axin APC GSK3 APC PP2A -catenin pS pS pS OPG作為誘餌受體與 NF-KB 受體活化因子配體 RANKL發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制RANKL 與 RANK 的相互作用，從而封閉成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞前體分化與融合，調(diào)控破 骨細(xì)胞的分化、增殖與凋亡，并影響其生理功能 低氧

5、/ 低氧誘導(dǎo)因子( hypoxia-inducible factor，HIF)-la通路 低氧/低氧誘導(dǎo)因子 HIF-la 通路對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞耦聯(lián)作用及其發(fā)生機(jī)制日益 受到關(guān)注。 HIF-la 是組織細(xì)胞在低氧狀態(tài)下由激活基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，在常氧條件下其氧感 應(yīng)元件 HIF-1a 上的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域 ( ODD) 被活性脯氨酰羥化酶( PHD) 羥化，然 后結(jié)合 VHL 蛋白進(jìn)入蛋白酶體被降解，而在低氧或缺氧環(huán)境中PHD活性消失或降 低，導(dǎo)致 HIF-1a 聚積并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞與 亞基結(jié)合，激活HIF敏感的靶基因如 VEGF 而發(fā)揮作用。 在骨發(fā)育、代謝、骨折愈合及腫瘤等過(guò)程中均存在不同

6、程度的低氧環(huán)境，從而激 活 HIF 信號(hào)通路，VEGF 作為HIF-1a 最直接的靶基因之一通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)控血管 生成和骨形成。 HIF-la 通路可調(diào)控成骨細(xì)胞 OPG/RANKL的表達(dá)而影響破骨細(xì)胞的分化功能，當(dāng)?shù)脱?/HIF-la 通路被激活時(shí)，成骨細(xì)胞可抑制破骨細(xì)胞的分化功能，當(dāng)?shù)脱?HIF-la 通路 被阻斷時(shí)，則成骨細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化功能 PDGF、TGF- 和 FGF 的信號(hào)通路 PDGF、TGF- 和 FGF 的信號(hào)通路對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞的分化非常關(guān)鍵，阻止任何一 條路徑將減慢干細(xì)胞的生長(zhǎng)，而激活這 3 條路徑可大大提高其生長(zhǎng)與分化。 其中 TGF- 對(duì)骨有主要調(diào)節(jié)作用，它

7、主要是通過(guò) ALK-5、SMAD3、PKA 和和PI3K 路徑 調(diào)節(jié) -catenin 信號(hào)通路信號(hào)通路及人類間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，通過(guò)ALK5、PKA 和 JNK 路徑調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞生成。 研究表明 ,TGF- 對(duì) BMSCs 的作用與細(xì)胞分化階段有關(guān)，它早期促進(jìn)增殖，而晚期 促進(jìn)分化。 且這種作用與 TGF- 劑量有關(guān)，低濃度時(shí)主要促進(jìn)增殖，并有輕微的誘導(dǎo)分化能 力，而高濃度時(shí)則抑制 增 殖、促 進(jìn) 分 化，TGF- 不 僅 能 抑 制BMSCs 向脂肪細(xì) 胞分化，而且對(duì)糖皮質(zhì)激素和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子所誘導(dǎo)的 BMSCs 向脂肪細(xì)胞分 化也有抑制作 用 在 FGF 信 號(hào) 通 路 中，

8、FGF 和FGFR可調(diào)節(jié)成軟骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖。 AKt2 選擇通路 Akt2 調(diào)節(jié) RUNK2 基因表達(dá)，成為骨形成分化的決定因子。 該通路促使 BMP-2 介導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化，而 BMPS 通過(guò)與骨形成轉(zhuǎn)錄因子 DLX3、DLX5和 RUNX2 相互作用，同時(shí)與胰島素 樣生長(zhǎng) 因 子( insulin-like growth factor，IGF) 結(jié)合，促使骨祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化 G蛋白信號(hào)通路 異源三聚體 G 蛋白亞基體 ( G protein alpha subunit，Gs) 激活 G 蛋白耦合受體的下游 CAMP依賴通路，其調(diào)節(jié)骨形成機(jī)制主要是提高 Wnt 信號(hào) 通路，促

9、使間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞 硫酸乙酰肝素和硫酸軟骨素通路硫酸乙酰肝素( Heparan sulfate，HS) 和硫酸軟 骨素( Chondroitin sulfate，CS) 蛋白多糖通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子活性及形態(tài)發(fā)生梯度 影響許多生化過(guò)程，包括干細(xì)胞移植、組織形態(tài)發(fā)生、創(chuàng)傷修復(fù)和新血管形成。 實(shí)驗(yàn)表明用肝素酶及軟骨素酶水解HS和CS鏈，破壞HS和CS 通路，可減少 HS 和 CS 的表達(dá)，從而增加成骨基因的表達(dá)，提高 PSMAD1 /5 /8 表達(dá)，增加 BMP 通路，活化 LEF1，增加 canonical Wnt信號(hào)通路 黏著斑激酶及胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路 黏著斑激酶 focal adhesion kinase(FAK)， 胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶extra cellular singal-related kinase( ERK) FAK 是一種絡(luò)氨酸激酶，其依賴中心粘附部位整合到胞外的基