1、 T T淋巴細胞介導的淋巴細胞介導的 細胞免疫應答細胞免疫應答 概概 述述 * * 免疫應答（免疫應答（immune response Ir)immune response Ir) 是指機體受抗原刺激后，體內抗原特異性是指機體受抗原刺激后，體內抗原特異性 淋巴淋巴 細胞識別抗原，發生活化、增殖、分化或細胞識別抗原，發生活化、增殖、分化或 失能、凋亡，進而表現除一定生物學效應的全失能、凋亡，進而表現除一定生物學效應的全 過程。過程。 * * 免疫應答分為三個階段：免疫應答分為三個階段： 抗原識別階段：抗原識別階段： 增殖分化階段增殖分化階段: : 效效 應應 階階 段：段： 包括包括APCAPC

2、對抗原的攝取、對抗原的攝取、 處理、遞呈和淋巴細胞處理、遞呈和淋巴細胞 特異性識別抗原特異性識別抗原 引發引發T T細胞介導的細胞細胞介導的細胞 免疫效應和免疫效應和B B細胞介導細胞介導 的體液免疫效應。的體液免疫效應。 指指T T、B B淋巴細胞識別抗淋巴細胞識別抗 原后傳遞活化信號，自原后傳遞活化信號，自 身發生活化、增殖和分身發生活化、增殖和分 化?；?概概 述述 * * 適應性免疫應答的類型適應性免疫應答的類型 B B細胞介導的體液免疫應答細胞介導的體液免疫應答 T T細胞介導的細胞免疫應答細胞介導的細胞免疫應答 * * 適應性免疫應答發生的場所適應性免疫應答發生的場所 外周免疫器

3、官外周免疫器官 概述概述 T淋巴細胞介導的細胞免疫應答分為三個淋巴細胞介導的細胞免疫應答分為三個階段階段： T T細胞特異性識別抗原階段細胞特異性識別抗原階段 T T細胞活化、增殖和分化階段細胞活化、增殖和分化階段 效應性效應性T T細胞的產生及效應階段細胞的產生及效應階段 概念概念 初始初始T細胞隨血循環達外周淋巴器官，并不細胞隨血循環達外周淋巴器官，并不 斷在體內循環，以便隨時識別進入機體的抗原。斷在體內循環，以便隨時識別進入機體的抗原。 初始初始T細胞識別抗原肽后，活化、增殖并分化為細胞識別抗原肽后，活化、增殖并分化為 效應效應T細胞，進而清除抗原及實現對免疫應答的細胞，進而清除抗原及實

4、現對免疫應答的 調節，在免疫應答過程中，部分活化調節，在免疫應答過程中，部分活化T細胞分化細胞分化 為記憶為記憶T細胞（細胞（memory T cell）。）。 概述概述 T T淋巴細胞對抗原的識別淋巴細胞對抗原的識別 基本概念基本概念 初始初始T細胞膜表面抗原識別的受體細胞膜表面抗原識別的受體TCR與與APC表面表面 的抗原肽的抗原肽-MHC分子復合物特異結合的過程稱為分子復合物特異結合的過程稱為抗原抗原 識別識別（antigen recognition），這是），這是T細胞特異活化細胞特異活化 的第一步。的第一步。TCR在特異性識別在特異性識別APC 所提呈的抗原多肽所提呈的抗原多肽 的過

5、程中，必須同時識別與抗原多肽形成復合物的的過程中，必須同時識別與抗原多肽形成復合物的 MHC分子，這種特性稱為分子，這種特性稱為MHC限制性限制性（MHC restriction）。）。MHC限制性決定了任何限制性決定了任何T細胞僅識別細胞僅識別 由同一個體由同一個體APC表面的表面的MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。 一、一、APC向向T細胞提呈抗原的過程細胞提呈抗原的過程 u外源性抗原在局部被外源性抗原在局部被APC攝取、加工和處理，以抗攝取、加工和處理，以抗 原肽原肽-MHC類分子復合物的形式表達于類分子復合物的形式表達于APC表面，將表面，將 抗原提呈給抗原提呈給CD4+Th細

6、胞識別。細胞識別。Th細胞通細胞通過過CK的產生的產生 與分泌，調節細胞和體液免疫應答。與分泌，調節細胞和體液免疫應答。 u內源性抗原，以內源性抗原，以抗原肽抗原肽-MHC類分子復合物的形式類分子復合物的形式 表達于表達于細胞細胞表面，供特異性表面，供特異性CD8+T細胞識別。細胞識別。 CD8+T 細胞活化、增殖和分化為效應細胞后，發揮細胞毒性細胞活化、增殖和分化為效應細胞后，發揮細胞毒性T T 細胞（細胞（cytotoxic T cell）的功能。）的功能。 二、二、APC 與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 （一）（一）T細胞與細胞與APC的非特異結合的非特異結合 （二）（二）T細胞與細

7、胞與APC的特異性結合的特異性結合 初始初始T T細胞進入淋巴結的副皮質區，利用表面的粘附分子（細胞進入淋巴結的副皮質區，利用表面的粘附分子（LFA- 1,CD2）與）與APC APC 表面相應配體（表面相應配體（ICAM-1,LFA-3）結合，可促進和增強）結合，可促進和增強T T 細胞表面細胞表面TCRTCR特異性識別和結合抗原肽的能力。上述結合是可逆而短暫的。特異性識別和結合抗原肽的能力。上述結合是可逆而短暫的。 未結合的未結合的T T細胞再次進入淋巴細胞再循環。細胞再次進入淋巴細胞再循環。 在在T細胞與細胞與APC短暫結合的過程中，若短暫結合的過程中，若TCR識別相應的特異性抗原肽識別

8、相應的特異性抗原肽- MHC復合物（復合物（pMHC）后，則）后，則T細胞可與細胞可與APC發生特異性結合，并由發生特異性結合，并由CD3向向 保內傳遞信號，穩定并延長保內傳遞信號，穩定并延長T細胞與細胞與APC間結合的時間，從而誘導抗原特異性間結合的時間，從而誘導抗原特異性 T細胞激活和增殖。細胞激活和增殖。 T細胞和細胞和APC表面多種協同刺激分子有助于維持和加強表面多種協同刺激分子有助于維持和加強T 細胞與細胞與APC的直接接觸，這在細胞免疫應答的啟動中發揮重要作用。的直接接觸，這在細胞免疫應答的啟動中發揮重要作用。 APC通過免疫突觸與通過免疫突觸與T細胞相互作用細胞相互作用 一系列免

9、疫分子參與和調節免疫突觸的形成及信號轉導。一系列免疫分子參與和調節免疫突觸的形成及信號轉導。 免疫突觸形成第一階段：接觸面的形成，免疫突觸形成第一階段：接觸面的形成，CD4/CD8分子在分子在 該階段可穩定該階段可穩定T細胞與細胞與APC的接觸，為的接觸，為TCR-pMHC結合提供條件。結合提供條件。 免疫分子的相互連接免疫分子的相互連接 第二階段即第二階段即TCR-pMHC的移動的移動:發生在第一階段的約發生在第一階段的約5分鐘后，分鐘后， TCR-pMHC 復合物向接觸面的中央移動，與此同時，復合物向接觸面的中央移動，與此同時，LFA-1-ICAM-1向周圍移動。向周圍移動。 多肽多肽-

10、-MHC復合體的移動復合體的移動 第三階段是免疫突觸的形成：位于中央的第三階段是免疫突觸的形成：位于中央的TCR-pMHC復合物不再移動，在其周圍形成由復合物不再移動，在其周圍形成由 LFA-1和和ICAM-1等分子相互結合所形成的環狀結構，這種成熟的免疫突觸可持續等分子相互結合所形成的環狀結構，這種成熟的免疫突觸可持續1h以上。以上。 免疫突觸的形成 免疫突觸的形成 （一）（一）T細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號 APC APC提呈提呈pMHCTpMHCT細胞細胞TCRTCR特異性識別特異性識別MHCMHC分子槽中的抗原肽分子槽中的抗原肽 CD3CD3和和CD4/CD8CD4/CD8分子

11、胞質段尾部聚集分子胞質段尾部聚集激活與胞質段尾部相連的酪激活與胞質段尾部相連的酪 氨酸激酶氨酸激酶CD3CD3分子胞質區分子胞質區ITAMITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化啟動激酶活化啟動激酶活化 的級聯反應的級聯反應激活轉錄因子激活轉錄因子細胞增殖及分化相關基因的轉錄激活細胞增殖及分化相關基因的轉錄激活 發揮相應的功能發揮相應的功能 T細胞的完全活化有賴于雙信號和細胞因子的作用；細胞的完全活化有賴于雙信號和細胞因子的作用； T細胞活化的第一信號來自細胞活化的第一信號來自T細胞對抗原的識別；細胞對抗原的識別； T細胞活化的第二信號來自細胞活化的第二信號來自APC表達的協同刺激分子與表達的

12、協同刺激分子與T細胞表細胞表 面的相應受體或配體相互作用介導的信號。面的相應受體或配體相互作用介導的信號。 雙雙 識識 別別 第一第一 信號信號 靜止靜止T細胞細胞活化活化T細胞細胞T細胞增殖、分化細胞增殖、分化 T T細胞活化中細胞活化中 IL-2IL-2的作用的作用 小結小結 2021/3/10講解：XX26 APC MHC II 類分子類分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP-70 T cell ITAM Fyn T細胞活化相關分子及其布局細胞活化相關分子及其布局 2021/3/10講解：XX28 APC MHC II 類分子類分子 CD4 TCR CD3 LckZAP-70 T

13、cell ITAM Fyn TCR活化信號胞內轉導的主要途 活化信號胞內轉導的主要途 徑徑 2021/3/10講解：XX29 APC MHC II 類分子類分子 CD4 TCR CD3 Lck ZAP-70 T cell ITAM Fyn TCR及其輔助受體啟動及其輔助受體啟動T細胞活化信號細胞活化信號 TCR+CD3TCR+CD3CD4/CD8CD4/CD8CD45CD45 ZAP-70ZAP-70 FynFyn LckLck FynFyn和和LckLck使使CD3CD3和和鏈鏈 上的上的ITAMsITAMs的酪氨酸的酪氨酸 殘基磷酸化，繼而使殘基磷酸化，繼而使 含含SH2SH2功能區的功能

14、區的ZAP-ZAP- 7070結合其上結合其上 受體交聯活化受體交聯活化 PTKPTK（在（在T T細胞細胞 中主要是中主要是FynFyn 和和Lck Lck 活化）活化） 蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸 磷酸酶增強磷酸酶增強 FynFyn和和LckLck的的 活化活化 LckLck活化活化ZAP-70ZAP-70進而活化進而活化 PLC-PLC-和生長因子受體結和生長因子受體結 合蛋白（合蛋白（GRB-2GRB-2） 細胞膜細胞膜 細細 胞胞 漿漿 PLC-PLC-分解磷脂肌醇二磷酸分解磷脂肌醇二磷酸 （PIPPIP2 2）產生甘油二酯（）產生甘油二酯（DAGDAG） 和三磷酸肌醇（和三磷酸肌醇（IP

15、IP3 3） M-SOSM-SOS活化活化 IP IP3 3增加胞內增加胞內Ca Ca 2+ 2+濃度活化 濃度活化 磷酸酶和鈣調磷酸酶磷酸酶和鈣調磷酸酶 （CalcineurinCalcineurin） Ras-GDP Ras-GTPRas-GDP Ras-GTP ( (失活狀態失活狀態) ) (激活狀態激活狀態) 鈣調磷酸酶活化轉錄因子鈣調磷酸酶活化轉錄因子 NFATNFAT（nuclear factor nuclear factor of activated T cellsof activated T cells） MAP MAP激酶活化激酶活化 轉錄因子轉錄因子(NF-B(NF-B、N

16、FATNFAT和和AP-1)AP-1)結合到基因的啟動子部結合到基因的啟動子部 位，促使基因轉錄位，促使基因轉錄 DAGDAG和和 CaCa2+ 2+活化 活化 PKCPKC PKCPKC活化活化 轉錄因子轉錄因子 NF-BNF-B 細細 胞胞 漿漿 Raf Raf蛋白活化蛋白活化 三、三、T細胞活化信號涉及的靶基因細胞活化信號涉及的靶基因 T細胞活細胞活 化信號化信號 磷脂酰肌醇代謝途徑磷脂酰肌醇代謝途徑 Ras-MAP激酶途徑激酶途徑 激酶磷酸化激酶磷酸化 的級聯反應的級聯反應 轉錄因子進入轉錄因子進入 細胞核內細胞核內 與與T細胞效應分子編碼細胞效應分子編碼 基因調控區部位結合基因調控區

17、部位結合 增強啟動子增強啟動子 的活性的活性 調控涉及細胞增殖及調控涉及細胞增殖及 分化的細胞基因分化的細胞基因 初始初始CD4+T細胞細胞 Th0 Th1Th2 IL-4 IL-12 IFN- 介導細胞介導細胞 免疫應答免疫應答 介導體液介導體液 免疫應答免疫應答 Tregs (CD4+CD25+Foxp3+) 免疫抑制免疫抑制 免疫調節免疫調節 維持自身耐受維持自身耐受 小鼠小鼠Th17人人Th17 IL-6 TGF- IL-1 IL-17 分分 泌泌 調節自身免疫性疾病調節自身免疫性疾病 與感染性疾病與感染性疾病 2021/3/10講解：XX41 IFN IFN R CD40L CD40

18、 ThTh細胞細胞 活化活化 CD40 CD40分子和分子和TNFTNF受體表達增加，受體表達增加，TNF-TNF- 分泌分泌 協同協同IFN-IFN- 增加巨噬細胞抗胞內微生物作用。增加巨噬細胞抗胞內微生物作用。 B7 B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表達增加。分子的表達增加。 MM 2021/3/10講解：XX43 2021/3/10講解：XX44 作用機制作用機制發揮效應發揮效應 TNFTNF 和和TNFTNF 毛細血管擴張，血管毛細血管擴張，血管 內皮細胞粘附分子的內皮細胞粘附分子的 表達和血管的通透性表達和血管的通透性 增加增加 吞噬細胞（以巨噬吞噬細胞（以巨噬 細胞為

19、主）募集和細胞為主）募集和 增加血漿滲出增加血漿滲出 MCP-1MCP-1 單核細胞到達抗原單核細胞到達抗原 部位部位 IFN-IFN- 和和TNFTNF 巨噬細胞活化巨噬細胞活化釋放細胞因子釋放細胞因子 加重加重 炎癥反應，擴大免炎癥反應，擴大免 疫應答效應；疫應答效應； FasLFasL 與靶細胞與靶細胞FasFas結合結合誘導靶細胞凋亡誘導靶細胞凋亡 IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF 單核細胞的新生，單核細胞的新生， 巨噬細胞數量增加巨噬細胞數量增加 Th1分泌的細胞因子及其誘導炎癥作用分泌的細胞因子及其誘導炎癥作用 1）穿孔素）穿孔素/顆粒酶途徑：顆粒酶途徑： 穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶細胞形成孔道，使靶細胞插入靶細胞形成孔道，使靶細胞 崩解；崩解；顆粒酶（顆粒酶（granzyme）進入靶細胞激活進入靶細胞激活Caspase 10， 引發激聯反應，激活引發激聯反