1、抗癲癇藥物的合理聯合應用抗癲癇藥物的合理聯合應用 1醫療運用 早期的多藥合用 理論基礎：直覺性的理念小量的兩種藥物會比大 劑量的一種藥物更有效且毒性更低 實際情況：當時的所有AEDs都有相當大的CNS毒性作 用；沒有針對不同發作類型的選藥標準；沒有個體化 的最佳劑量 方法：多藥合用或多種藥物特定劑量的組合 ： 2醫療運用 多藥合用的問題 長期毒性作用的疊加 不良的藥物相互作用 難以評估單藥的藥效 沒有證據表明多藥效果優于單藥 3醫療運用 單藥治療的優點 u血藥濃度監測的臨床應用血藥濃度監測的臨床應用 u大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發作大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發作 u藥物不良反應

2、減少藥物不良反應減少 u沒有藥物間不良的相互作用沒有藥物間不良的相互作用 u病人經濟負擔減輕病人經濟負擔減輕 u在血藥濃度監測下部分慢性癲癇患者的多藥在血藥濃度監測下部分慢性癲癇患者的多藥 治療轉為單藥后發作控制，智能改善治療轉為單藥后發作控制，智能改善 4醫療運用 所有癲癇病人均單藥治療？ u 40%-60%40%-60%新診斷患者第一種新診斷患者第一種AEDsAEDs有效有效 u 13%13%的患者用第二種藥物后不再發作的患者用第二種藥物后不再發作 u 2%-3%2%-3%的患者用第三種單藥后不再發作的患者用第三種單藥后不再發作 u 20%-40%20%-40%的患者經三種單藥治療仍不能控

3、制的患者經三種單藥治療仍不能控制 5醫療運用 聯合治療實踐的可行性 A藥治療 A+B藥治療 新診斷患者 發作不能控制 B+A治療 重新發作 不再發作（A+B治療） 減去A藥 發作控制 不再發作（繼續B藥治療） 6醫療運用 DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發性全身發作的部 分性癲癇的觀察 DPH (100) (100) CBZ ( (100 )100 ) 第一年 無發作無發作46 仍發作仍發作34 34 仍發作仍發作33 33 無發作無發作4747 33 33 3434 第二年 無發作無發作15 15 仍發作仍發作18 18 仍發作仍發作18 18 無發作無發作1616 DPH+CBZ 36D

4、PH+CBZ 36 第三年 無發作無發作8 8 仍發作仍發作28 28 7醫療運用 新型AEDs的優勢 新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發作控制 u較傳統AEDs不良反應少，耐受性更好 u較少的藥物相互作用 u抗癇譜廣 u新的作用機制 u為合理的聯合應用提供了藥理學基礎和實踐的可行性 8醫療運用 聯合治療需要思考的問題 u理想的結果理想的結果療效療效 單藥，毒性單藥，毒性單藥單藥 u協同作用的可能性：不同作用機制的聯合作用協同作用的可能性：不同作用機制的聯合作用 避免不良藥代動力學相互作用避免不良藥代動力學相互作用 避免劑量相關的毒性反應避免劑量相關的毒性反應 避免特異質反應及長期不良反應

5、避免特異質反應及長期不良反應 9醫療運用 劑量相關不良反應 與藥物負荷相關 uDerkersDerkers等人認為多藥治療的療效和毒性總是與藥等人認為多藥治療的療效和毒性總是與藥 物的負荷更相關，而與藥物的數目無關物的負荷更相關，而與藥物的數目無關 u藥物負荷藥物負荷處方用量和固定用量的比率處方用量和固定用量的比率 u固定用量由固定用量由WHOWHO藥物小組規定，指對成人適應癥的藥物小組規定，指對成人適應癥的 每天平均用量：每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/dCBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用某患者每日服用CBZ 600mg,CBZ

6、 600mg,其其CBZCBZ藥物負荷為藥物負荷為0.60.6 10醫療運用 聯合用藥時的藥物負荷 u 成人成人CBZCBZ單藥治療（單藥治療（400mg/d400mg/d）藥物負荷）藥物負荷=0.4=0.4 u成人口服成人口服CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（藥物負荷（藥物負荷=0.2=0.2）+VPA VPA 300mg/d(300mg/d(藥物負荷藥物負荷=0.2) =0.2) 藥物總負荷藥物總負荷=0.4=0.4 uAEDsAEDs藥物負荷相等時單藥治療與聯合用藥的毒性藥物負荷相等時單藥治療與聯合用藥的毒性 作用無差異作用無差異 11醫療運用 聯合用藥時AEDsAEDs的特

7、異質反應及長期不良反應的特異質反應及長期不良反應 AEDs AEDs 的特異質反應及長期不良反應與藥物負荷無關的特異質反應及長期不良反應與藥物負荷無關 LTG + VPA LTG + VPA 皮疹發生率皮疹發生率 VPA + LTG VPA + LTG 胎兒畸形率單用胎兒畸形率單用LTGLTG 12醫療運用 AEDs之間不良相互作用 u傳統的傳統的AEDsAEDs之間以及與其它藥物合用時通過肝臟之間以及與其它藥物合用時通過肝臟P P450450酶發酶發 生相互作用生相互作用 uPB PBM DPH CBZ PB PBM DPH CBZ 誘導誘導P P450450加速藥物的代謝加速藥物的代謝 u

8、VPAVPA肝酶抑制作用，減慢其它肝酶抑制作用，減慢其它AEDsAEDs的清除（的清除（PB LTGPB LTG） u新型新型AEDsAEDs很少影響肝酶活性很少影響肝酶活性 uGBP PGB GBP PGB 在尿中原形排出，沒有藥物相互作用在尿中原形排出，沒有藥物相互作用 uLEVLEV可被酶誘導藥物輕度降低血濃度可被酶誘導藥物輕度降低血濃度 uOXCOXC可降低可降低LTG TPM LEVLTG TPM LEV血濃度，提高血濃度，提高DPHDPH的血濃度的血濃度 uTPMTPM輕度抑制輕度抑制DPHDPH代謝，使代謝，使DPHDPH血濃度升高血濃度升高 13醫療運用 什么時候開始聯合治療

9、治療開始治療開始 一種單藥失敗后一種單藥失敗后 一種以上單藥失敗后一種以上單藥失敗后 14醫療運用 開始治療即聯合用藥 uDeckerDecker等人隨機選取等人隨機選取130130例未治療的成人部分性發例未治療的成人部分性發 作患者，采用雙盲方式分成兩組作患者，采用雙盲方式分成兩組 u一組一組CBZCBZ單藥治療單藥治療400mg/d400mg/d，藥物負荷，藥物負荷=0.4=0.4 u另一組另一組 CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（藥物負荷（藥物負荷=0.2=0.2）+ +VPA VPA 300mg/d(300mg/d(藥物負荷藥物負荷=0.2) =0.2) 總藥物負荷總藥物負

10、荷=0.4=0.4 u觀察觀察1212個月個月 15醫療運用 結果 u療效方面無明顯差異療效方面無明顯差異 u神經毒性、神經毒性、 神經心理評價神經心理評價 、全身毒性無差異、全身毒性無差異 u因不良反應退出者聯合治療組更少（因不良反應退出者聯合治療組更少（14%VS22%14%VS22%） u該結果似乎提示以藥物負荷為基礎的聯合治療可該結果似乎提示以藥物負荷為基礎的聯合治療可 降低降低AEDsAEDs劑量相關的副作用劑量相關的副作用 16醫療運用 一種單藥治療失敗后的聯合治療 u約約50%50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發作左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發作 不能控制不能控制 u單藥治療

11、失敗后單藥治療失敗后23%-67%23%-67%的醫生轉為多藥治療的醫生轉為多藥治療 u在美國對在美國對4343位癲癇專家的調查結果，在第一種位癲癇專家的調查結果，在第一種 單藥治療失敗后單藥治療失敗后 對特發性全面性癲癇對特發性全面性癲癇100%100%的醫生選擇第二種單藥治的醫生選擇第二種單藥治 療療 對癥狀性部分性癲癇對癥狀性部分性癲癇98%98%的醫生選擇第二種單藥治療的醫生選擇第二種單藥治療 17醫療運用 一種藥物失敗后聯合治療一種藥物失敗后聯合治療 為了解決單藥治療失敗后是聯合治療還是單藥治療為了解決單藥治療失敗后是聯合治療還是單藥治療 的問題，的問題，BeghiBeghi等人對等

12、人對157157例部分性發作伴或不伴例部分性發作伴或不伴 繼發全面性發作的病人進行了一項繼發全面性發作的病人進行了一項1212個月、多中個月、多中 心、隨機對照研究。心、隨機對照研究。 結果兩組結果兩組1212月的保留率月的保留率 ：添加：添加31% VS 31% VS 替換替換38%38% 無發作率無發作率 ：添加：添加16% VS 16% VS 替換替換14%14% 不良反應發生率及因此而退出率不良反應發生率及因此而退出率: :添加添加37%37%和和6%6% 替換替換51%51%和和11%11% 18醫療運用 一種藥治療失敗后聯合用藥一種藥治療失敗后聯合用藥 在在GlasgowGlasg

13、ow數據庫里有一種沒有顯著意義的趨勢數據庫里有一種沒有顯著意義的趨勢 ，即第一種，即第一種AEDAED治療失敗后，添加治療比換用另治療失敗后，添加治療比換用另 一種單藥更好一種單藥更好 無發作比率：添加無發作比率：添加26% 26% 替換替換17%17% 嚴重不良反應：添加嚴重不良反應：添加12% 12% 替換替換26%26% 19醫療運用 兩種單藥治療失敗后聯合用藥兩種單藥治療失敗后聯合用藥 u兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率 在在1%-3%1%-3% u50% 50% 的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗后的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗

14、后 采用第三種單藥治療。采用第三種單藥治療。 20醫療運用 哪些藥物聯合更好? 目前可用于部分性發作的目前可用于部分性發作的AEDsAEDs至少至少1515種，理論上種，理論上 有有105105個兩種個兩種AEDsAEDs聯合的可能性聯合的可能性 目前已有大量的兩種藥物聯合治療的動物試驗目前已有大量的兩種藥物聯合治療的動物試驗 病人身上的兩種藥物聯合的對照試驗資料缺乏病人身上的兩種藥物聯合的對照試驗資料缺乏 21醫療運用 LTG與VPA聯合是較好的選擇 有隨機的對照研究資料表明有隨機的對照研究資料表明VPAVPA與與LTGLTG在治療部在治療部 分繼發全面性發作方面有協同作用分繼發全面性發作方

15、面有協同作用 BrodieBrodie和和YuenYuen觀察觀察345345名服用單藥（名服用單藥（VPA DPH VPA DPH CBZCBZ）治療無效加服）治療無效加服LTGLTG的病人的病人 盡管盡管LTGLTG的血藥濃度相同，但原服用的血藥濃度相同，但原服用VPAVPA組的病組的病 人添加治療的療效明顯高于人添加治療的療效明顯高于DPHDPH及及CBZCBZ組組 Pisani Pisani 等對等對2020例先后添加例先后添加VPAVPA及及LTGLTG療效不佳的療效不佳的 1313人，給予人，給予VPA LTGVPA LTG聯合治療，盡管藥物劑量和聯合治療，盡管藥物劑量和 血藥濃度

16、較單藥治療時低，但仍有血藥濃度較單藥治療時低，但仍有4 4人發作減少人發作減少 60%60% 22醫療運用 根據AEDs作用機理的聯合 不同作用機制的互補不同作用機制的互補 u 作用于離子通道的藥物作用于離子通道的藥物+ +作用于神經遞質的藥物作用于神經遞質的藥物 LTG+VPA DPH+PBLTG+VPA DPH+PB u LEVLEV與所有與所有AEDsAEDs聯合聯合 23醫療運用 對于一種以上發作類型時 選擇廣譜選擇廣譜AEDsAEDs（VPA LTG LEV TPMVPA LTG LEV TPM）聯合）聯合 較窄譜較窄譜AEDsAEDs（OXC PGBOXC PGB等等）合適）合適

17、當已服用一種酶誘導作用的當已服用一種酶誘導作用的AEDsAEDs(CBZ DPH (CBZ DPH PBPB) )時，添加受其影響小的藥物（時，添加受其影響小的藥物（TPM LEV TPM LEV PGBPGB等等） 24醫療運用 避免藥代動力學相互影響的藥物聯合 PB+VPAPB+VPA CBZ+LTGCBZ+LTG 避免作用機理相同的藥物聯合避免作用機理相同的藥物聯合 CBZ/OXC +LTG CBZ/OXC +LTG 可增加中樞神經毒性，因同作用可增加中樞神經毒性，因同作用 于電壓依賴性于電壓依賴性NaNa+ +通道通道 25醫療運用 兩種藥物聯合治療無效時兩種藥物聯合治療無效時 可嘗試

18、添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥 或適量減少前兩種或適量減少前兩種AEDsAEDs的負荷再加第三種的負荷再加第三種AEDsAEDs。 三線藥物（硫加賓三線藥物（硫加賓 氯巴占氯巴占 乙酰唑胺）可試用乙酰唑胺）可試用 吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。 26醫療運用 根據AEDs作用機理聯合用藥存在的問題 雖然目前的研究資料表明根據雖然目前的研究資料表明根據AEDsAEDs作用機理選擇作用機理選擇 兩種兩種AEDsAEDs的聯合是有益的，且根據的聯合是有益的，且根據AEDsAEDs的作用機的作用機 制將制將A

19、EDsAEDs分類也很容易，但仍有許多問題有待解分類也很容易，但仍有許多問題有待解 決。決。 u目前對癲癇發生和傳播的機制還有待進一步了解目前對癲癇發生和傳播的機制還有待進一步了解 uAEDsAEDs在人體如何調整上述病理生理過程也不十分在人體如何調整上述病理生理過程也不十分 清楚清楚 u某些某些AEDsAEDs還存在某些未被人們認識的作用機制還存在某些未被人們認識的作用機制 27醫療運用 AEDs應用的總體策略 u藥物治療的總體目標是既要控制發作，又沒有不藥物治療的總體目標是既要控制發作，又沒有不 能忍受的不良反應及長期用藥的后遺癥能忍受的不良反應及長期用藥的后遺癥 u理想的理想的AEDsA

20、EDs既要符合發作類型，又要符合癲癇綜既要符合發作類型，又要符合癲癇綜 合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、 并存疾病、相伴的藥物治療和生活習慣并存疾病、相伴的藥物治療和生活習慣 u如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發作，如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發作， 可以增加到最大耐受劑量可以增加到最大耐受劑量 u如果發作不能控制，有效范圍內最低劑量即產生如果發作不能控制，有效范圍內最低劑量即產生 明顯的副作用或發生特異質反應，可考慮換藥明顯的副作用或發生特異質反應，可考慮換藥 28醫療運用 AEDs應用的總體策略 如果發作不能達到完全控制，可以

21、添加另一種藥如果發作不能達到完全控制，可以添加另一種藥 物治療物治療 添加治療后發作完全控制，沒有明顯的不良反應添加治療后發作完全控制，沒有明顯的不良反應 ，可以聯合治療，可以聯合治療 兩種兩種AEDsAEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯合用藥，單藥治療失敗后，可以考慮聯合用藥， 因為第三種單藥治療的成功率很小因為第三種單藥治療的成功率很小 29醫療運用 AEDs應用的總體策略 在開始治療前有頻繁的發作，可能提示腦內存在在開始治療前有頻繁的發作，可能提示腦內存在 病理灶，如皮質發育不良或海馬萎縮病理灶，如皮質發育不良或海馬萎縮 在兩種在兩種AEDsAEDs 單藥治療或單藥治療后聯合用藥發作單藥治

22、療或單藥治療后聯合用藥發作 仍不能控制時，應及早考慮外科手術治療，尤其仍不能控制時，應及早考慮外科手術治療，尤其 是有大腦結構異常的患者（如顳葉內側硬化）手是有大腦結構異常的患者（如顳葉內側硬化）手 術是有效的術是有效的 30醫療運用 早期開展聯合治療早期開展聯合治療 u 有一些因素可能提示這些病人很可能預后有一些因素可能提示這些病人很可能預后 很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始 聯合治療聯合治療 u 提示預后很差的因素包括：特殊的癲癇綜提示預后很差的因素包括：特殊的癲癇綜 合癥、有病理改變、發作頻繁、同時存在合癥、有病理改變、發作頻繁、同時存在 精神疾病

23、、以前有精神疾病、以前有FCFC史、有癲癇家族史等史、有癲癇家族史等 31醫療運用 利必通利必通 ( (拉莫三嗪）拉莫三嗪）與皮疹與皮疹 32醫療運用 目錄目錄 拉莫三嗪相關皮疹概述拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素引發皮疹的危險因素 皮疹的處理皮疹的處理 33醫療運用 拉莫三嗪相關皮疹拉莫三嗪相關皮疹 皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關注 的不良事件 拉莫三嗪引發的皮疹沒有獨特的形態，皮疹通常表現為斑 丘疹 皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內發生，停藥后緩解。 大多數皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴重的、 潛在威脅生命的皮疹，包括Steven

24、s-Jonhson綜合癥（SJS） 和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報道。盡管停藥后大部分 病人可以恢復，但一些患者經歷了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相關皮疹機制目前尚不明確 皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床癥狀之一 利必通產品說明書 34醫療運用 SJS與與TEN Stevens Johnson綜合征（SJS） 死亡率5% 皮損總面積占體表面積10% 皮損較少融合性或脫離性 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 死亡率估計為30% 典型癥狀：總脫離率占體表面積30% 大面積的壞死表皮 Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607 35醫療運用

25、 絕大多數拉莫三嗪相關皮疹發生在開始用藥后2-8周 德國不良反應注冊機構數據顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中， 90%以上SJS和TEN病例發生在初始用藥后63天內 個別皮疹病例報道發生在延長時期（如6個月） 治療時間長短不能預測初次皮疹發生的風險 拉莫三嗪相關皮疹出現時間拉莫三嗪相關皮疹出現時間 利必通產品說明書 Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. 36醫療運用 拉莫三嗪相關皮疹出現時間拉莫三嗪相關皮疹出現時間 基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗數據，拉莫三嗪相關皮疹及因皮疹停藥的風險率。 風險率風險率 Hazard Rat

26、e 皮疹皮疹 因皮疹停藥因皮疹停藥 Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96 皮疹發生時間（天數）皮疹發生時間（天數） 37醫療運用 目錄目錄 拉莫三嗪相關皮疹概述拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素引發皮疹的危險因素 皮疹的處理皮疹的處理 38醫療運用 GSKGSK嚴重皮疹的定義嚴重皮疹的定義 GSK使用一個更寬廣的定義來收集臨床試驗中發生的嚴重 皮疹 任何皮膚反應導致住院治療和拉莫三嗪的停藥 任何可疑Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解 癥（TEN）病例 該定義有可能

27、導致將臨床上一些非嚴重皮疹歸類為嚴重 皮疹 Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18. 39醫療運用 拉莫三嗪癲癇臨床試驗中兒童與成人皮疹發生率拉莫三嗪癲癇臨床試驗中兒童與成人皮疹發生率 利必通產品說明書 (N=3378) (N=1081) 40醫療運用 不同抗癲癇藥物的皮疹發生率（不同抗癲癇藥物的皮疹發生率（1/21/2） 基于3項臨床研究的數 據分析，結果顯示，拉莫 三嗪皮疹及因皮疹停藥率 與苯妥英、卡馬西平相似。 3項研究均無SJS/TEN 及因皮疹住院病例出現。 Safety review of adult

28、clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18:281-296 41醫療運用 不同抗癲癇藥物的皮疹發生率（不同抗癲癇藥物的皮疹發生率（2/22/2） SANAD是英國一項多中心、 開放、隨機對照研究。1721 例部分性癲癇患者，分別給 予卡馬西平、奧卡西平、拉 莫三嗪、加巴噴丁、或托吡 酯治療。 結果顯示，拉莫三嗪組皮 疹發生率為3%，低于卡馬西 平組（7%）與奧卡西平組 （6%）。 Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015. 42醫療運用 抗癲癇

29、藥物相關抗癲癇藥物相關SJS/TENSJS/TEN發生風險的估計值發生風險的估計值* * Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. *實際的發生與每年抗癲癇藥物的市場增長有關 德國皮疹登記處1998-2001數據分析顯示，90%Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解 癥（TEN）發生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發生風險為拉莫三嗪2.5/10000，苯妥 英鈉8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡馬西平1.4/10000，丙戊酸鈉0.4/10000。 43醫療運用 嚴重皮疹

30、發生報告與臨床試驗數據比較嚴重皮疹發生報告與臨床試驗數據比較 *嚴重皮疹指因皮疹導致住院和拉莫三嗪停藥或嚴重皮疹指因皮疹導致住院和拉莫三嗪停藥或SJS或或TEN。 嚴重皮疹嚴重皮疹 (癲癇癲癇) 0.8%SJS/TEN .03兒童發生率兒童發生率 嚴重皮疹嚴重皮疹(聯合治療癲癇聯合治療癲癇): 0.3% SJS/TEN .02% 成人發生率成人發生率 臨床試驗數據庫臨床試驗數據庫處方數據評估處方數據評估人群風險定義人群風險定義 LowVery high診斷準確性診斷準確性 NoYes確診確診 Serious rash*SJS and TEN診斷目標診斷目標 GSK 拉莫三嗪臨床試驗拉莫三嗪臨床

31、試驗德國皮疹登記處德國皮疹登記處1， ，2 參數參數 1Data on File. German Rash Registry 1993-2005. 2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. 44醫療運用 目錄目錄 拉莫三嗪相關皮疹概述拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素引發皮疹的危險因素 皮疹的處理皮疹的處理 45醫療運用 拉莫三嗪相關皮疹的危險因素拉莫三嗪相關皮疹的危險因素 年齡 16 years of age Messenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:28

32、1-296. 所有皮疹 (% patients) 皮疹導致的停藥 (% patients) 推薦起始劑量的拉莫三嗪單藥 治療 (n=213) 6.11.9 較高起始劑量的拉莫三嗪單藥 治療 (n=213) 20.50-25.49.0-12.0 47醫療運用 一項英國多中心回顧分析，旨在評估按照廠方推薦減少拉 莫三嗪起始劑量，對皮疹發生率的影響。 1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較 大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較小）。 LTG起始劑量對皮疹影響研究（起始劑量對皮疹影響研究（1/21/2） LTGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED* 1994-1前常用起

33、始劑量前常用起始劑量未頒布50mg/天100mg/天 1994-1后廠方推薦起始劑量后廠方推薦起始劑量25mg/天12.5mg/天50mg/天 *EIAED：肝酶誘導抗癲癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮 等。 Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42. 48醫療運用 嚴重皮疹的發生率 從1.5%降至0% 起始劑量是皮疹發 生的重要影響因素 按照推薦起始劑量 給藥能夠顯著降低嚴 重皮疹的發生率 Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42. LTG起始劑量對皮疹影響研究（起始劑

34、量對皮疹影響研究（2/22/2） 嚴重皮疹發生率 49醫療運用 LTG加量速度對皮疹影響研究加量速度對皮疹影響研究 拉莫三嗪單藥治療最初5周內的平均劑量與因皮疹導致停藥的患者比例 按照說明書的推薦 加量速度能夠降低 因皮疹而導致停藥 的患者比例 按照目前推薦的 單藥治療劑量， 前五周平均劑量應 該為50mg/天 因皮疹而導致停藥的患者（） 平均劑量（mg/天） 62.5 87.5 150 162.5 375 Drug safety 1998 Apr;18(4) 50醫療運用 與丙戊酸鈉聯用時，低起始劑量拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯用時，低起始劑量拉莫三嗪 顯著降低皮疹導致停藥率顯著降低皮疹導致停藥率

35、一項多中心臨床試驗，117例 丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者， 添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替 代丙戊酸鈉。 組1：LTG起始劑量100mg qn 組2：LTG起始劑量25mg qn 組3：LTG起始劑量25mg qod 研究表明，與丙戊酸鈉聯用時， 拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞 增劑量能夠有效降低皮疹發生率。 Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research 26 (1997) 423432. 51醫療運用 拉莫三嗪相關皮疹的交叉過敏性拉莫三嗪相關皮疹的交叉過敏性 一項回顧性分析，共入選988例 接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。

36、 結果顯示，有其他抗癲癇藥物 皮疹史患者發生皮疹風險顯著高 于無其他抗癲癇藥物皮疹史患者 （13.9% vs 4.6， P0.001）。 卡馬西平和奧卡西平相關皮疹史 患者，發生LTG相關皮疹風險分 別為18.8%和27.3%。 Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 52醫療運用 目錄目錄 拉莫三嗪相關皮疹概述拉莫三嗪相關皮疹概述 皮疹的發生率皮疹的發生率 引發皮疹的危險因素引發皮疹的危險因素 皮疹的處理皮疹的處理 53醫療運用 皮疹的處理皮疹的處理 提前與患者充分溝通皮疹發生的可能性，缺乏宣教可能導 致皮疹發生后進展為嚴重皮疹 出現皮疹的所有患者都應迅速被評估并立即停用拉莫三嗪出現皮疹的所有患者都應迅速被評估并立即停用拉莫三嗪 除非確診皮疹與此藥無關除非確診皮疹與此藥無關 當患者服用拉莫三嗪時，一旦出現皮疹或其他過敏癥狀當患者服用拉莫三嗪時，一旦出現皮疹或其他過敏癥狀 （如發熱、淋巴結腫大），應立即告知醫師（如發熱、淋巴結腫大），應立即告知醫師 GSK 產品說明書產品說明書 54醫療運用 良性皮疹的特點和處理方式 良性皮疹的特征 在數天內病情到達高峰，并在服藥后10-14天內出現 出疹，相互不融合，無疼痛 全血細胞計數，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規都在正常