1、反復流產治療進展,1,反復流產,一次自發流產：76%會在下一次的妊娠中足月妊娠 兩次自發性流產：足月妊娠的機會降至70% 三次流產：足月妊娠的機會為65% 四次自發性流產：60%的機會足月妊娠,反復流產治療進展,2,反復流產的病因,病因明確者（50-60%） 遺傳性 解剖性 內分泌性 感染性 體液抗體（抗心磷脂抗體） 病因不明者（40-50%） 免疫抑制不足 母體免疫反應,Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227,反復流產治療進展,3,夫婦染色體異常,文獻：14%0.8%，染色體異常比一般人群高出10倍多 太原地區1400例習

2、慣性流產夫婦中，染色體異常73例，占5.21% 常染色體異常女性顯著高于男性，性染色體異常男性顯著高于女性,曹纘孫,等主編1婦產科綜合征1第1版1北京:人民衛生出版社,2003;310344. 張月蓮，等. 太原地區1400例習慣性流產的關系夫婦的細胞遺傳學研究. 中國優生與遺傳雜志 . 2005；13 （9）38-39,反復流產治療進展,4,胚胎染色體異常,314份自然流產絨毛標本分析染色體核型，檢出異常核型130例，檢出率41.4% 29例RPL病史的夫婦共38次流產的絨毛標本，14例（36.8）染色體異常 北京協和醫院IVF/ICSI后流產絨毛染色體檢查共47例 培養失敗：8例 正常：2

3、3例 異常：16例，39,余世瑢，等. 314例早期自然流產絨毛的染色體分析. 中國優生與遺傳雜志. 2000，8:48-51 唐振華, 等. 習慣性流產夫婦外周血及絨毛染色體分析, 實用婦產科雜志 198;5:265-6,反復流產治療進展,5,反復流產治療進展,6,內分泌及代謝異常,黃體功能不全 多囊卵巢綜合征 高濃度的LH導致卵母細胞過早成熟 高催乳素血癥 直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能 糖尿病及甲狀腺功能異常 ,反復流產治療進展,7,葉酸、B組維生素和同型半胱胺酸,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人類細胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質中的甲硫氨酸 葉酸、

4、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉換 維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶 葉酸是體內甲基的供體 缺乏可導致MTHFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積,反復流產治療進展,8,高同型半胱氨酸,內皮毒性作用 自身氧化作用，產生羥自由基、過氧化氫等氧自由基 一氧化氮合成酶受到抑制 內皮細胞表型發生改變，干擾纖溶酶原激活物的結合位點 改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡 刺激血管平滑肌細胞增生 致血栓作用 促進血栓調節因子的表達 激活蛋白C和凝血因子、 血小板內前列腺素合成增加，促進血小板粘附和聚集 脂肪、糖、蛋白代謝紊亂,反復流產治療進展,9,治療,補充葉酸和維生素：研究發現

5、即使葉酸水平未降低的患者，補充葉酸和維生素也可促進Hcy代謝 限制甲硫氨酸的攝入，飲食中減少動物蛋白攝入量,反復流產治療進展,10,妊娠期淋巴細胞表面上的P-受體,Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037,V1 CD56,激活,V1 CD56+ PR,P P P P,PIBF,34 kDa蛋白質,滋養層,反復流產治療進展,11,封閉因子的作用,Th1 : T輔助細胞1型NK : 自然殺傷細胞,非對稱抗體 Th1向Th2轉化 抑制NK 細胞,反復流產治療進展,12,抗心磷脂抗體（antiphosfolipid abtibosy, APA,50%

6、60%的RPL可能與免疫功能異常有關 抗磷脂抗體 抗細胞核抗體 甲狀腺抗體 抗磷脂抗體綜合征(antiphosphlipidsyndrome, APS)：指抗磷脂抗體（APA）陽性并伴有血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象,反復流產治療進展,13,APA升高的危害,凝血 作用于血管內皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產生，促進血管收縮及血小板聚集 與血小板磷脂結合，誘導血小板的粘附與活化 與2GP-1的結合抑制了2GP-1的抗凝血活性 直接干預受精卵的發育、著床和胚胎的生長 抑制細胞滋養細胞分化為合體滋養細胞，使胎盤-HCG合成和分泌減少 抑制滋養細胞增殖 減弱滋養細胞侵蝕能力，干擾子宮螺

7、旋動脈血管重鑄 RPL中APA陽性率為14.29%，其中2次流產者為12.73%，而3次以上流產者為15.18%，而正常婦女ACA檢出率為6.73,肖云山，林其德. 自身免疫型習慣性流產的病因、 病機、 診斷和治療. 實用婦產科雜志，2005,21:72-74,反復流產治療進展,14,RPL的免疫學檢查和干預的評價,反復流產治療進展,15,RPL臨床檢測項目,絨毛染色體：明確是否為散在偶發因素 遺傳因素：雙方染色體 感染因素：TORCH、TB相關檢查 內分泌代謝因素 月經24天：FSH、LH、PRL、E2、T 黃體中期：（E2、P）3次 甲狀腺功能 空腹和餐后2小時血糖 血葉酸、VitB12、

8、紅細胞內葉酸、同型半胱氨酸 解剖因素：子宮輸卵管碘油造影 免疫因素 抗心磷脂抗體 狼瘡抗凝物 血型、Rh因子,反復流產治療進展,16,原因不明的RPL,嚴格排除已知病因 50%以上原因不明 目前認為與同種免疫有關 胎母界面滋養細胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表達 蛻膜免疫調節細胞及其相關的免疫抑制因子等 封閉抗體 目前的檢查方法尚有待完善，還不能作為檢測指標,反復流產治療進展,17,抗凝治療,針對APA（） 方法 阿司匹林 肝素,反復流產治療進展,18,抗凝治療方法,肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次 治療3個月，孕后持續用藥至危險期之后或孕3個月

9、，使用肝素時需監測凝血指標 安全性 阿司匹林100mg/日以下的劑量對胎兒無致畸作用 不會造成出血傾向,反復流產治療進展,19,免疫抑制劑,潑尼松 國內常用劑量：2.5mg10mg/日 國外常用劑量：20mg30mg /日 療程 孕前3個月或確定妊娠開始 過危險期或孕3個月停，亦有整個孕期連續使用 療效尚不能確定,反復流產治療進展,20,糖皮質激素,202名反復流產患者 隨機分為阿司匹林組和潑尼松組,有各種抗體問題 抗核抗體 抗DNA抗體 抗淋巴細胞抗體 抗心磷脂抗體 狼瘡抗凝物,P0.05,Regan, L, Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gyn

10、aecol 2000,盡管糖皮質激素有抗炎和 免疫抑制的作用， 但在預防反復流產方面， 尚未見到明確的作用,反復流產治療進展,21,免疫治療,同種免疫型 自身免疫型 特殊類型,反復流產治療進展,22,主動免疫治療,免疫原采用丈夫或健康無關第三個體淋巴細胞 每療程包括2次，每次免疫劑量為2010630106個淋巴細胞，每次免疫間隔時間3周 孕前及孕后各一療程,反復流產治療進展,23,免疫治療的系統分析,20項高質量臨床研究的系統分析顯示，與對照組相比行免疫治療組的活產率無明顯提高,Porter, TF. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochr

11、ane Database Syst Rev, 2006,反復流產治療進展,24,3項RCT研究和2項隊列研究，關于免疫治療與對照組的比較 特別針對IVF后流產的患者 參加者共373名 靜脈內滴注免疫球蛋白的患者與未治療對照組相比活產率明顯提高,Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006,免疫治療的系統分析,反復流產治療進展,25,各研究間差異大 免疫治療制劑不同 治療時間不同（受孕前、受孕后、受孕前后） 劑量不同 患者的免疫異常類型不同 有些對照組接受附加治療，如肝素和阿司匹林，還有些對照組無任何治療 國內研究的妊娠成功率普遍高于國外研究 研究組中多無絨毛染色體檢查 大多采用聯合治療,免疫治療相關研究的問題,因此，免疫治療的 確切方法和效果尚不明確,反復流產治療進展,26,聯合治療（標準治療、雞尾酒療法,P = 0.04,Tempfer, CB. Fertil Steril 2006,反復流產治療進展,27,不明原因RPL治療,阿司匹林75100mg/日 潑尼松2.5mg10mg/日 葉酸1mg/日或復合維生素微量元素1/日 三個月后試妊娠 BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次 上述