1、胰高血糖素樣肽藥物簡介胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide），包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素樣肽-2（glucagon-like peptide-2, GLP-2)主要是由食物刺激小腸表皮細胞分泌的單肽類化合物。二者均來源于胰高血糖素原（proglucagon），后者是由158個氨基酸組成，在不同的部位被切割成不同的肽鏈，如下所示。因為GLP-1具有促進胰島素分泌，保護胰島細胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療；GLP-2是一種營養因子，據有促進

2、小腸生長，抑制細胞凋亡，促進胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小綜合癥。人體內具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），GLP-2為GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase-，DPP-）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有臨床使用價值，因此對GLP-1和GLP-2結構修飾，形成具有同樣藥理活性類似物，并掩蓋DPP-的結合位點，延長半衰期是該類藥物研發的主要課題。如今已經有3個GLP-1類藥物上市和1個GLP-2類藥物上市。1 GLP-1類似物1.1 艾塞那肽（Exen

3、atide） Exendin-4是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，由39個氨基酸組成，與GLP-1大約有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly 代替了GLP-1中Ala ，不被DPP-降解，而具有較長的半衰期和較強的生物活性。它具有與GLP-1相似的生理功能。人們通過對Exendin-4進行改造以獲得活性與有效作用時間長的Exendin-4類似物。Exendin-4的化學合成品命名為Exenatide（商品名Byetta），由Amylin和Lilly公司于1995年開始聯合研發，2005年4月獲得FDA的批準上市。隨后于2007年獲歐洲多國批準上市，2009年8月，中國獲批上市。研究顯

4、示，Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋（HbA1c）水平和餐后血糖，并能減輕體質量。該藥平均半衰期只有2.4小時，每天需注射2次，有些病人還會出現惡心嘔吐甚至急性胰腺炎等不良反應。2008年Lily公司和Amylin公司開始了Exenatide一周一次緩釋微球（polylactide-co-glycolide microsphere）的研發，并于2012年1月獲FDA批準上市，商品名為Bydureon。 Exenatide是第一個上市的GLP-1類似物，因為其良好的降糖效果和相對Merk的Sitagliptin低廉的治療成本，取得了不錯的銷售業績。根據當初協議，Amylin負責美

5、國市場開發，Lily負責美國以外國際市場開發，Lily提供注射筆，享有國際市場的全部收益和美國市場的一半收益。2011年，雙方簽訂協議，Amylin以12億美元的價格買斷Exenatide的所有市場，交易于2013年前完成，Lily繼續為Amylin提供注射筆，2012年，Amylin被Bristol Myers Squibb(BMS)全資收購，Exenatide近十年的銷售額如上圖所示（數據來源于Lily、Amylin和BMS公司年報）。1.2 利拉魯肽（Liraglutide） Liraglutide（商品名Victoza）Nove Nordisk 1996年開始研發，2009年最早于丹麥

6、上市的人GLP-1(7-37)的修飾物。從結果上看Liraglutide為GLP-1(7-37)鏈上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經十六烷酸修飾的谷氨酰胺。GLP-1經脂肪連修飾后的，增加了與白蛋白之間的親和力，從而降低了被DPP的水解速率和腎清除率，延長生物半衰期。Liraglutide的生物半衰期達1115h，每天只需給藥一次皮下注射，大大提高了患者的順應性。在為期6個月的臨床研究表明，Liraglutide能降低HbA1c1.1%1.5%，同時體質量也有所減輕。Liraglutide與Exenatide一樣不會出現低血糖癥狀，但是同樣會產生惡心嘔吐和胰腺炎等不良反應，對

7、于有胰腺炎病史的病人將會增加患胰腺炎的風險。在動物實驗中，Liraglutide也會增加患良性或惡性甲狀腺C細胞瘤的風險。這種現象雖然尚未在人體實驗中發現，但Liraglutide不應該給予有髓性甲狀腺癌或多發性內分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用。Liraglutide的治療效果相對Exenatide具有一定優勢，而且價格更為便宜，Liraglutide在中國的售價僅為Exenatide的60%左右。 Liraglutide絕對是GLP-1類似物的重磅產品，該產品自2010年美國上市以來，銷售額飛速飆升，2013年已經超過20億美元。但是從數據分析，Liraglutide的收益約2/3是由北美

8、市場貢獻的，這一點和Exenatide的市場特點非常類似。Liraglutide在中國的銷售額增長也很快，2013年達到1.2億丹麥克朗，約為1.35億人民幣（數據來源于Nove Nordisk年報）。Liraglutide的化合物專利2017年8月才到期，所以該藥銷售額還有很大增長空間，另外Liraglutide 3mg用于治療肥胖癥和Liraglutide與Insulin degludec（德谷胰島素）的復方產品Ideglira(NN9068)已完成三期臨床，進入注冊階段，這兩個產品都會成為很大賣點，其一，Liraglutide 3mg首次將GLP-1類似物用于治療肥胖癥，其二NN9068

9、中的Insulin degludec是一超長效胰島素，降糖效果比Insulin glargine還要好，而且48小時一次。1.3 利司那肽（Lixisenatide） Lixisenatide（商品名：lyxumia）是由法國Sanofi Aventis和Zealand公司共同開發，于2013年相繼獲歐洲和日本批準，美國正在注冊。從結構上看，Lixisenatide是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6個Lys。經過了結構修飾，Lixisenatide的半衰期相對Exenatide有所延長，可每日一次皮下注射。與Exenatide相比，兩者不良反應發生率相當，總不良反應

10、發生率分別為70%和72%，嚴重不良反應發生率分別為2.8%和2.2%，低血糖發生率分別為2.5%和7.9%。由于Llixisenatide在與Exenatide療效相似的基礎上，一定程度提高了安全性，Lixisenatide在2013年取得不錯收益，在美國尚未批準的條件下銷售額達到為900萬歐元。另外Lixisenatide與Insulin glargine的復方產品LixiLan正處于臨床3期，其上市后也會成為一大賣點。畢竟Insulin glargine是當前銷量最好的胰島素產品，年銷售額已經超過70億美元。1.4 阿必魯肽（Albiglutide） Albiglutide（商品名：Ep

11、erzan）由GlaxoSmithKline研發的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，GlaxoSmithKline已于2013年1月14日向FDA提交BLA申請，并于2013年3月7日向歐洲提交申請。在2013年8月，Albiglutide被FDA推遲審查，但是2014年GlaxoSmithKline收到歐洲同意Albiglutide上市的好消息。從結構上看，Albiglutide是將GLP-1（7-36）鏈上8位上的Ala替換成了Gly，再兩條經將修飾過的GLP-1肽鏈融合在一個含有585個殘基的血清白蛋白上，這樣大大延長了半衰期，根據1期臨床結果，Albiglutide在日本人體內的

12、平均半衰期達5.3天。另外臨床數據顯示，Albiglutide比Sitagliptin和Exenatide降糖更有效，但不及Liraglutide, 并且能導致心血管風險，綜合來講，這個藥物前景不樂觀，當前市場Liraglutide占據主導地位，即使FDA批準，該藥也只能最早2015年在美國上市，而療效更好的Dulaglutide也將隨之沖擊市場。1.5 杜拉魯肽（Dulaglutide） Dulaglutide由Lily公司研發的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，當前還處于臨床3期階段。從結構上看，Dulaglutide是將GLP-1（7-37）鏈上8位上的Ala替換成了Gly，22位

13、的Gly替換成了Glu，36位上的Arg替換成了Gly，再通過“-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-”偶聯橋融合到重組G4免疫白蛋白（含227個氨基酸Fc片段）的二肽鏈的229位的賴氨酸上，平均生物半衰期長達90小時。在2014年2月，臨床結果表明，Dulaglutide的療效不次于Liraglutide，是首個療效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1類似物。然而Dulaglutide一周一次的給藥頻率，能大幅提高患者的順應性。1.6 索瑪魯肽（Semeglutide） Semegluti

14、de由Nove Nordisk公司研發的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，當前還處于臨床三期階段。從結構上看，Semeglutide是GLP-1(7-37)鏈上8位的Ala替換成Aib，34為的Lys替換成Arg，26為的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪鏈更長，疏水性增加，但是Semeglutide經過短鏈的PEG修飾，親水性大大增強。PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結合，掩蓋DPP-4酶水解位點，還能降低腎排泄，可延長生物半衰期，達到長循環的效果。2012年10月，第48屆柏林EASD年度會議公布的臨床數據來看，Semeglutide

15、劑量依賴性降低HbA1c，和減輕體重，比Liraglutide更有效，而且Semeglutide具有更好的耐受性。經12周的治療，0.8mg和1.6mg Semeglutide組HbA1c分別下降1.45和1.69，而對照的1.2mg和1.8mg Liraglutide組分別下降1.18和1.34。口服的Semeglutide項目已經進入2期臨床，包括NN9924，NN9925，NN9928等，Nove Nordisk公司多管齊下，以確保該公司在這一類藥物上的霸主地位。1.7 Taspoglutide Taspoglutide由Roch公司開發，目前處于臨床三期。從結構上看Taspogluti

16、de是將GLP(7-36)鏈上8位的Ala替換成Aib，35位的Gly替換成Aib。不幸的是Taspoglutide在臨床試驗中出現了超敏反應，Roch公司終止了Taspoglutide的臨床試驗。1.8 ITCA 650 ITCA 650是由Intarcia Therapeutics公司研發，如今正處于三期臨床階段。ITCA 650是Exenatide的植入制劑，將藥物置于ITCA泵裝置中藥物緩慢釋放，一年一次，皮下植入，相比每日或每周一次給藥能減少患者不少痛苦和并發癥，包括局部血管壞死，炎癥和感染等。1.9 LAEx4 LAEx4由香港聯康生物科技集團開發的通過生物工程手段獲得的重組長效E

17、xendin-4（LAEx4）半衰期約為Exendin-4的20倍，理論上只需每周注射1次。早在2009年該藥物就已宣布進入三期臨床，預計2013年結束三期臨床，但是很少有該藥物的消息和報告。1.10 處于3期前的臨床研究藥物 糖尿病是給世界人民帶來最重負擔的疾病之一。目前糖尿病患者數量增長速度很快，到2025年全球患者將占到11.6%，而2000年僅為7.6%。中國是世界第一糖尿病大國，當前我國糖尿病人群約有1億。GLP-1類似物在糖尿病方面的優勢已為世人所知，GLP-1類似物的研發在今后的10年內將出現一個井噴期。有分析師預計，到2020年這一類藥物全球銷售額可達70-80億美元（當前約3

18、0億美元）。然而這一類藥物的研發風險相對較高，周期相對較長，很多藥物剛上市，化合物就已經接近專利期限。所以很多公司放棄了全新藥物的開發，轉而開展“Me too”，“Me better”的結構修飾，和新制劑開發。這種結構修飾包括聚乙二醇修飾，鏈接高分子蛋白，以掩蓋DPP-酶位點，來延長生物半衰期，增加患者順應性。相對新分子實體研發，新劑型的開發更有優勢，更具有難度。這一類藥物開發需解決的兩個問題就是保證藥物有效和提高患者順應性，Amylin的Exenatide的一周一次的緩釋微球注射液已經上市，而該公司還在開發Exenatide每月一次和透皮給藥的項目，另外很多公司還致力于口服制劑，吸入等新機型

19、的開發。ORMD0801口服胰島素進入二期臨床B階段，無疑為大分子口服藥物的研發提供了強大的鼓舞。這一類藥物國內外有很多家公司在開發，處于3期臨床前的藥物如下：Project Phase Dosage form SponsorHM11260C 2 Injection Hanmi PharmaceuticalNN9924 2 oral Novo NordiskCJC-1134-PC 2 Injections ConjuChemLY2409021 2 injection Eli LillyrExenatide-4 2 injection CSPC ZhongQi PharmaceuticalExe

20、natide once monthly suspension 2 injection Bristol-Myers SquibbExenatide transdermal patch 1 patch Bristol-Myers SquibbTTP-054 2 oral Transtech pharmaZYD1 1 injection Cadila Healthcare LimitedPB-119 1 Injection PegBio Co., Ltd.NN9926 1 Injection Novo NordiskMKC253 1 Inhalation Mannkind CorporationNN

21、C 0113-0987 1 oral Novo NordiskCM3.1-AC100 1 Injection CellMed AG,AstraZenecaPEX168 1 injection Jiangsu HengRui MedicinePB1023 1 injection PhaseBio Pharmaceuticals IncDA-3091 1 injection Dong-A PharmaceuticalPT302 1 injection Peptron, Inc.ZYGK1 1 oral Cadila Healthcare LimitedZYOG1 1 Oral Cadila Hea

22、lthcare LimitedViaDor-GLP1 agonist 1 patch Laboratorio Brasileirode BiologiaCVX-096/PF-04856883 1 PfizerRG7685/MAR701 1 Marcadia Biotech/ ROCHIRG7897/zp3022 1 Rochi/zealandVRS-859/exenatidexten 1 Versartis, IncORMD-0901 1 oral OramedNN9925 1 Oral Novo NordiskNN9928 1 Oral Novo NordiskADX-4 SERIES pr

23、eclinic AddexrExenatide preclinic Zhejiang HuayangCNTO-736 preclinic JohnsonGLP-1 MODIGENE preclinic Prolor biotechGLP-1 ANALOGUE preclinic Sanwa kagaku kenkyushoARI2255 preclinic Arisaph pharmaceuticalsARI2651 preclinic Arisaph pharmaceuticalsCAM-2036 preclinic injection CamurusZP2929 preclinic Zea

24、landDA-15864 preclinic Dong-A PharmaceuticalPEG-GLP-1 preclinic Chongqingfujing pharmaGLP-1 preclinic Zhengjiangbeida PharmZP2929 Preclinic Zealand/BINodexen preclinic oral Biolaxy（上海藍心醫藥）2 Glp-2 類似物2.1 替度魯肽（Teduglutide） Teduglutide（商品名：Gattex）是由NPS公司和Neopharm（已被武田收購）公司共同開發的首個每日一次的GLP-2類似物。Tedugluti

25、de最早于2012年8月被EMA批準，接著被FDA批準用于治療罕見病小腸短小綜合癥，因此Teduglutide被列為孤兒藥。然而Teduglutide治療一些其他適應癥正在研發，比如結腸炎，小兒腸胃失調，癌癥化療和炎癥引起的結腸炎和結膜炎。該藥物研發始于1995年以前，化合物專利2015年4月到期。從結構上看，Teduglutide是將GLP-2(1-33)鏈上2位的Ala替換成Gly，一定程度上掩蓋了DPP-酶結合的位點，但是其半衰期常人2小時，患者才平均1.3小時。三期臨床中對86位腸外營養依耐性患者連續24周一日一次給與Teduglutide和安慰劑，結果顯示，部分患者對腸外營養液的需求

26、逐周減少高達20%以上。在加強治療中，Teduglutide對63%（27/43）的患者有效，而安慰劑組為30%(13/43)。GLP-2的研發不會像GLP-1那樣出現井噴，畢竟當今世界肥胖人群比營養不良人群多。但是并不代表這樣藥物不賺錢，NPS的另外一個藥物Cinacalcet（西那卡塞）雖然是孤兒藥，其每年的銷售額也大約有10億美元，況且Teduglutide新適應癥如果獲得批準，可用于癌癥患者輔助治療，這為Teduglutide增加了廣闊的市場前景。2.2 Elisiglutide Elisiglutide（ZP1846）是Zealand公司開發的GLP-2類似物，如今正在2期臨床B階段

27、，主要用于治療化療引起的腹瀉。另外ZP1848也是一個GLP-2類似物，用于治療腸炎。放眼個大公司，在GLP-2類似物研發最活躍的就是Zealand，不僅如此，Zealand還進行著GLP-1和GIP雙向激動的ZP3022開發。3胰高血糖素樣肽國內研發分析 由于Exenatide專利即將到期，多家公司已經提出了3類仿制藥申請，其中批臨床的公司包括海南雙成藥業，長春高新百泰生物研究院，內蒙古科諾醫藥，豪森藥業，杭州九原基因工程等。而Liraglutide的專利也將于2017年8月到期，根據注冊法，該藥明年可以申報，很多家公司都處于開發階段。除此以外還有很多家公司在進行GLP-1或Exendin-

28、4的結構改造，至今也有多家公司提交了1.1類申請，包括豪森藥業，派格生物，浙江華陽，河北常山（引進CJC-1134-PC），石家莊中奇，重慶富進等。此外還有浙江貝達，上海醫工院也在進行這一類藥物的研發。對于以仿制為主的企業，拿到首仿就等于拿到市場，上過3期臨床的GLP-1類藥物中除了Semeglutide化合物專利2024年到期以外，其余的專利都在2020年前到期，此時不出手，更待何時？ 面對國內企業對GLP-1類似物研發熱度日趨升溫，前景卻不甚樂觀。縱觀各大公司GLP-1類似物的研發歷程，這一類藥物的研發周期較其他糖尿病類藥物都長，而且風險更高，況且中國的企業研發水平相對落后，難以研發出質量

29、相較上市品更好的藥物，即使少部分獲得了國家批準，也難以打入國際市場，而相比國際市場，中國的當前市場的容量僅約為1%，即使飛速增長，短期內也很難達到數億美元的規模。如此多的企業大搞研發，有很多企業必定要打水漂，即使少數僥幸者獲得批準，也是僧多粥少。雖然GLP-1在療效上已經獲得人們的充分肯定，但是它們也有副作用，主要是胃腸道癥狀，低血糖，胰腺炎，腎損傷，及其心腦血管風險等，而且GLP-1類似物始終是激素類藥物，長期改變人體生理機能帶來的風險，如致癌，生理功能紊亂等，已經被提上議程。Glucagon His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-T

30、yr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-ThrGlp-1(7-37) His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-GlyGlp-1(7-36) His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe

31、-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2GIP(1-42) Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Lle-Thr-Gln-OHGIP(1-30) Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gl

32、n-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2Exenatide His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2Lixisenatide His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-A

33、la-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2Liraglutide His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OHSermaglutide His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-