1、類 風 濕 關 節 炎,中山醫科大學附屬第一醫院內科風濕免疫專科 梁柳琴,類風濕關節炎（RA）是自身免疫介導的，以侵犯關節滑膜為主要特征的，慢性、炎癥性、系統性結締組織病。可發生于任何年齡，而以2550歲的青壯年多見，女性發病率高于男性23倍。 類風濕關節炎主要累及周圍關節，表現為對稱性多關節損害，后期出現關節軟骨、骨質破壞，關節畸形和功能障礙，乃至殘廢,病因與發病機理（病因未明，認為與下列因素有關,1.遺傳易感性：與HLADR4相關。HLADR4分子鏈的第三高變區氨基酸的排列有關，不同排列還可能影響RA的嚴重性和預后。 2.感染因素：細菌感染誘發的反應性關節炎有時酷似類風濕關節炎。EB病毒的

2、VCA抗原與免疫球蛋白Fc段有交叉反應性，可能與類風濕關節炎的發病有關。另外，在類風濕關節炎的滑膜組織中檢測到含有逆轉錄病毒的GAG蛋白。 3.內分泌因素：類風濕關節炎在女性發病率高于男性，妊娠期病情減輕，而產后又加重，這提示各種性激素對其病情有影響。另外，有研究顯示類風濕關節炎的下丘腦垂體腎上腺皮質軸的功能低下，應激反應性遲鈍。 4.免疫學異常,臨 床 表 現,起病方式：多數病人（60-70%）為隱匿起病；少數（8-15%）以急性的方式起病，還有部分（15-20%）介入兩者之間，稱為中間型,關節表現：滑膜炎疼痛壓痛腫脹畸形功能障礙,RA的靶關節 - RA主要侵及周圍小關節和大關節，以近端指間

3、關節、掌指關節和腕關節最常見，幾乎所有RA病人均或遲或早會累及這三組關節中的至少一組，我們將這三組關節稱為RA的靶關節。 其它依次為足、肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關節等。 呈對稱性多關節炎。 急性發作期，呈現程度不一的紅、腫、熱、痛和功能障礙。 關節炎遷延不愈或反復發作，可形成關節畸形，如鵝頸畸形、尺側偏斜、鈕扣花畸形等,RA,滑膜炎,滑膜炎是類風濕關節炎的病理特征，滑膜炎的滑膜腫脹和滑膜腔積液使受累的關節表現為腫脹和疼痛。 * 許多關節炎可出現滑膜炎：強直性脊柱炎等血清陰性脊柱關節病、血清陰性滑膜炎、骨關節炎等,RA的關節表現有幾個具有鑒別診斷意義的特點,晨僵：RA的關節炎常常表現為夜間疼

4、痛加重和晨僵現象，活動后癥狀減輕，這是與骨關節炎鑒別的要點之一； 遠端指間關節：RA甚幾乎不直接累及遠端指間關節，遠端指間關節的變形多是由于腱索牽拉所致，而常累及遠端指間關節的疾病是骨關節炎和銀屑病關節炎； 中軸關節：RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂關節為主者,關節外表現,關節外表現為RA病情嚴重或病變活動的征象，有時非常突出，或單獨出現或在關節炎之前后出現。 (1) 類風濕結節： 15%-25% RA病人有類風濕結節，分為淺表結節和深部結節兩種類型。前者易發生于關節隆突部及經常受壓處(肘部、關節鷹嘴突、骶部)，大小自數毫米到數厘米，一個或數個不等，一般不引起疼痛，多發生在RA晚期和有嚴重的全身

5、癥狀的患者,2) 類風濕血管炎： 病理上為壞死性血管炎，累及皮膚者臨床表現為掌紅斑，皮膚的血栓性紫癜及潰瘍形成，指端壞死或潰瘍，肢端壞疽，雷諾現象等。深部血管炎可累及各個系統。需注意與紅斑狼瘡、系統性硬化癥（硬皮病）、混合性結締組織病等鑒別,3）胸膜和肺,胸腔積液：5%RA 病人有胸積液，為滲出液，富含蛋白，糖含量極低(通常1.66mmol/L或30mg/dl)。IgM RF(+)； 肺內類風濕結節：結節多位于肺外周、結節大小不一，可呈多發性，也可為單一的。少數結節可出現壞死，形成空洞。需注意與肺癌鑒別。 間質性肺疾病：可伴有間質性肺炎和慢性肺間質纖維化，合并干燥綜合征者更常見。表現為活動后氣

6、促，逐漸加重，在呼吸道感染時可突然加重，出現呼吸困難，X線照片示早期雙側肺底斑片肺泡浸潤，續后出現網狀或網狀結節狀陰影。肺功能檢查顯示CO彌散功能障礙,4) 心臟,少數RA病情活動期出現類風濕心包炎，心包液為滲出液（也可為血性）。心包積液的常規、生化和免疫學檢查與胸積液相似。類風濕心包炎對激素多有較好的療效。 心肌傳導系統、心內膜(主動脈瓣、二尖瓣)也可受損、冠狀動脈及栓通可引起心肌梗塞,5) 腎：（RA發生腎臟病變可分為3大類,原發性：包括多種腎小球腎炎和小管間質性腎炎(系膜性腎小球腎炎最為常見，占RA腎損害總數的25%50%)。 腎臟淀粉樣變； 繼發性：藥物治療后引起的，青霉胺、金制劑可引

7、起膜性腎小球腎炎，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起腎損害有：(a)急性間質性腎炎；(b)微小病變型腎病；(c)急性腎小管壞死；(d)腎乳頭壞死；(e)壞死性腎血管炎，繼發于藥物者，停藥后常使腎損害癥狀緩解,6) 其它,貧血：是RA關節外最常見的癥狀，其發病率約為16%-65%。典型的RA貧血屬慢性疾病性貧血。一般為輕度至中度的正細胞性、正色素性貧血，貧血程度常與RA的活動與否有關。缺鐵性貧血約占RA貧血的25%。 消化性潰瘍：比較多見，可能與長期應用NSAIDs有關。36% RA病人有潰瘍病。以胃潰瘍居多，常發生于胃竇部，如發于60歲以上的老年病人。也可發生胰腺炎、急性膽囊炎、缺血性腸炎、腸梗

8、塞。肝功能也可有輕度或中度異常。 合并有肌肉損害比較多見，5% RA患者合并多發性肌炎。甚至出現肌肉無力和肌萎縮,實驗室與器械檢查,1.類風濕因子（RF）： （IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF） 乳膠凝集試驗：目前臨床上常用的乳膠凝集試驗只顯示IgM-RF，滴度120有臨床意義，滴度與診斷的特異性和疾病的嚴重性有正相關關系。 RF（乳膠凝集試驗）在類風濕關節炎的陽性率70%，所以臨床上RF陰性不能排除RA；而RF陽性也不一定是類風濕關節炎，因為約5%的正常人可出現低滴度的RF陽性，尤其是老年人，其它的風濕病也常出現RF陽性，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統性硬化癥、混合性結締組織病等

9、。 在判斷類風濕關節炎療效時，RF滴度下降超過兩個倍數級，是治療有效的指標之一,酶聯免疫吸附試驗和放射免疫試驗： 可分別檢測IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。 RA病人若RF陰性，病情往往較輕； 高滴度IgM-RF常提示病情較重； IgG-RF常與系統損害和類風濕血管炎有關； IgA-RF則與關節炎癥的嚴重程度以及骨質破壞有較強的相關性,2炎癥指標：血沉、C反應蛋白 3滑液檢查：草黃色，粘性降低，白細胞增高（20007500/mm3左右），以中性粒細胞為主，纖維蛋白原含量增高，乳酸脫氫酶增高，葡萄糖降低（低于血糖的50%），免疫球蛋白增高，補體低下（低于血中補體的30,4X線檢查： 期

10、：關節周圍軟組織腫脹，關節端骨質疏松； 期：關節面軟骨破壞、關節間隙變窄及模糊； 期：關節面骨質侵蝕性破壞（鑿骨樣損害）； 期：關節面融合，纖維性或骨性強直，關節畸形或錯位，可伴病理性骨折,在診斷RA時，需了解下列幾點,1)上述分類標準中的癥狀和體征必須持續6周以上。 (2)對稱性、多發性關節損害，有其特指的關節界定：近端指間、掌指、腕、肘、膝和趾足關節。 (3)晨僵并非RA特有。 (4)不能單憑類風濕因子（RF）陽性來診斷和鑒別診斷RA。 (5)測定RF必須定量或半定量,RA活動性指標,1）3個以上關節觸痛； （2）3個以上關節腫脹； （3）晨僵45分鐘； （4）關節壓痛指數20； （5）E

11、SR20mm/h （6）CRP20mg/L 上述6項中符合3項以上為活動期,治療目標,由于本病的發病機制未明，故尚無根治的方法。當今治療的目標著重在下列四點： 緩解或減輕癥狀，特別是解除關節的疼痛； 控制或延緩病情的發展，防止骨關節的破壞； 保持關節的正常活動功能； 維持正常生活和勞動能力，提高患者的生活質量。 其中第2點是治療的關鍵，若能控制病情的發展，其他三方面都會有相應的改善,類風濕關節炎的內科治療,70年代以前，用藥混亂，無章可循； * 70年代后期形成了金字塔治療模式； * 80年代金字塔被認為是最合理的治療方案； * 1989年金字塔治療模式受到抨擊； * 90年代，應該早期聯合使

12、用慢作用藥和免疫抑制劑，已逐漸成為全球風濕病學家的共識,非甾體抗炎藥(NSAID,主要是通過消炎鎮痛，解除關節疼痛癥狀； * 但不能控制病情的進展和關節的破壞，不影響患者的免疫學指標； * 本類藥僅具有短期減輕癥狀的作用，因此主張加用慢作用藥或免疫抑制劑。 本類藥物的使用原則： 應根據治療目的而選擇用量，小量只發揮止痛作用，大量才發揮抗炎作用。 應根據病情個體化地選用藥物。 不應聯合并用兩種以上NSAID。 應使用2-4周才能對藥效作出評價,環氧化酶存在兩個異構體,COX1為構建型，主要合成生理需要的前列腺素，維護自身平衡，如保護胃粘膜，維持腎灌流； COX2屬誘導型，主要存在于炎癥部位，促進

13、炎癥介質前列腺素的合成。 選用對COX1作用較小的藥物可減輕胃腸道反應和腎損害,花生四烯酸,環氧化酶,前列腺素,炎癥、疼痛,維護腎及 血小板功能,抗炎 鎮痛 胃腸毒性 腎毒性,作用機制： 傳統的NSAID,X,花生四烯酸,COX-1 (基礎性,COX-2 (誘導性,胃腸道 腎 血小板,發 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內 皮 細 胞,NSAID 非甾體抗炎藥,前列腺素,前列腺素,環氧化酶（COX）有兩種異構酶 COX-1 和 COX-2,糖皮質激素 (封閉mRNA的表達,COX-2 特異性抑制劑,X,COX-1抑制劑：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1為主； 非選擇性C

14、OX抑制劑：雙氯芬酸，布洛芬等對COX-1和COX-2的作用相近； 選擇性COX-2抑制劑：近年上市的萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等對COX-2作用比較強； 特異性COX-2抑制劑： 西爾公司的Celecoxib （1998.12） 默沙東公司的Vioxx （1999.6,類固醇激素,具有較強的抗炎作用，只要正確使用，不但可避免副反應，而且是治療RA良藥。 進展侵蝕型RA治療初期可以用小劑量中效激素。潑尼松，10mg，每日1次，上午8時頓服。 激素必須與免疫抑制劑或慢作用藥聯合使用，作為過度性用藥,不合理使用激素,長期大劑量激素，副作用超過病變本身。 全身性使用長效或超長效激素，易導致下丘腦垂

15、體腎上腺皮質軸的過度抑制，使日后減藥停藥困難。 不合理使用激素包括：長時期使用中等以上劑量潑尼松，長時期使用地塞米松，反復肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康寧克通A、得寶松、利美達松等,甲氨喋呤,推薦治療劑量每周7.5-15mg； 已被認同為治療RA的一線藥； 采用聯合化療者，常以MTX為基礎； 治療初期注意胃腸道反應、粘膜糜爛； 長期用藥注意檢測肝功能； 少見的副作用：MTX肺炎、神經系統抑制、白細胞下降、巨幼細胞性貧血、感染等， 補充葉酸可減少副作用,柳氮磺胺吡啶,劑量每日2-4g，肝臟慢乙酰化者只需小劑量，否則會出現明顯胃腸道反應。 其它常見副作用包括頭暈、全身不適等； 少見的副作用

16、主要是特異性的超敏反應，且以后忌用； 少數男性出現暫時不育癥，停藥可恢復。 近十年，在治療RA的慢作用藥中，SASP逐漸增多，而金制劑和青霉胺逐漸減少,抗瘧藥,包括氯喹和羥氯喹 推薦劑量：每日氯喹250mg 每日羥氯喹200-400mg， 起效后逐漸減至維持劑量：氯喹250mg或羥氯喹200mg，每周2-3次。 服藥前和服藥期間需每3-6個月作一次眼科檢查，若發現視野改變，必須停藥,火把花根片與雷公藤多甙,具有抗炎和免疫抑制作用，對關節炎具有顯著的療效。 療效僅次于MTX，比其它慢作用藥強。 但也具有性腺抑制的副作用， 其它副作用包括胃腸道反應、肝功能損害、白細胞下降等。 火把花根片，每次4-

17、5片，每日3次； 雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服,環孢霉素A,劑量每日3-5mg/kg，分2次口服。 治療RA的二線免疫抑制劑或與MTX聯合用藥。 注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等。 檢測血藥濃度，雙手震顫提示需要減藥。 長期用藥可出現毛發增多、色素沉著、容貌改變等,治療方案,RA是異質性疾病，治療必須高度個體化。 良性自限型只需用NSAIDS和（或）羥氯喹，活動期可加用MTX； 進展侵蝕型則需要MTX、小劑量激素和其它SAARDs聯合化療； 病情緩解后，根據病人的耐受性，選用1-2種SAARDs，小劑量長期維持，使疾病長期處于緩解或低活動狀態,聯合化療,MTX+火把花

18、根片或雷公藤多甙 根據我們的經驗，這組聯合用藥具有較好的療效和較少的副作用，是我們科常用的治療RA的方案,MTX+環孢素A（CsA,MTX與CsA聯合治療頑固的進展侵蝕型RA或類風濕血管炎療效近年得到肯定。 （N Engl J Med,1995,333:137-41) 但價格昂貴限制了其臨床應用。 單獨使用CsA，雖近期療效甚佳，但停藥后幾乎全部出現病情迅速反跳， 就單個藥而言，CsA療效不及MTX，而副反應比MTX多見和嚴重，且價格比MTX高得多，所以單獨使用CsA治療RA并不可取,MTX+柳氮磺胺吡啶,MTX與SASP聯合治療RA普遍受到肯定； MTX+SASP近期療效比MTX+CsA略低，但副反應少見，遠期耐受性好，且價格低廉，是治療RA較佳選擇。 由于兩種藥物均影響葉酸代謝，所以除常規的監測療效和副作用外，應注意查MCV，MCV增高時，需補充葉酸,MTX+硫唑嘌呤,多數學者認為，MTX與AZA聯合治療RA效果較好，但也有相反的報道。 對于早期的頑固性、活動性RA，MTX療效不理想時加用AZA有利于緩解疾病， 應注意骨髓抑制,MTX+金諾芬,雖然有學者主張MTX與AU聯合治療RA， 但對照