1、肺癌的早期診斷進展,復旦大學附屬中山醫院白春學,如何明顯改善肺癌生存率,發展化療新藥 發展放療新方法 （適形，呼吸門控） 同步放化療 發展靶向治療新藥 生物治療 早期診斷,改善存活率？月,目前肺癌的早期診斷流程,胸片 CT,外周腫塊,中央型病灶 節段性肺炎、痰血,1. 經皮肺穿刺 - CT或B超引導 2. 纖支鏡（TBLB) 3. 電視胸腔鏡 - 楔形切除 - 細針穿刺 4. 肺葉切除術,1.痰脫落細胞 2. 纖支鏡 3. 經皮細針穿刺 4. 剖胸探察,有研究表明早期診斷顯著改善預后,痰細胞學檢查,痰的細胞學檢查的特異性高（98） 但敏感性低（65,HRCT 單純毛玻璃影GGO（非實性結節）

2、混雜性結節（亞實性結節） 實性結節,早期肺癌CT表現,單純毛玻璃影 Pure GGO: AAH,癌細胞匍匐式生長,單純毛玻璃影,混雜性結節(亞實性)Mixed GGO,onset,2 yrs later,肺泡完全塌陷, 實質性腫塊,實性結節 solid nodules,第四代: 64 排 放射劑量 (50 mAs) 掃描層厚 10 mm 掃描時間 12 sec 可檢測病灶 3 mm 敏感性90% ( 結節 10 mm: 95,低劑量螺旋CT（LDCT,日本抗肺癌聯合會的經驗,Kakinuma, 2003,PET 在肺癌中的應用,診斷與鑒別診斷 分期 治療計劃 復發的診斷 治療效果的評價,孤立肺

3、結節,小于6 或7 毫米時準確性會降低，但是有許多更小的結節，也能夠在PET 掃描上看到 Dr. Dwamena (Michigan 大學) PET 的靈敏性約為96%，特異性約為84 Dr. Low 的多中心聯合研究 靈敏性約為98,影像學意義比較,PET在肺癌診斷中的局限,假陰性 支氣管肺泡細胞癌、類癌（準確率約為50%）等代謝低的腫瘤 假陽性 炎癥病變，尤其是活動性肉芽腫炎癥。活動結核、活動組織細胞漿菌病、活動的其它肉芽腫,如何提高準確性？-圖像融合,PET/CT：一次掃描過程中，實現功能與結構圖像的同期融合,PET,CT,PET/CT,為何PET/CT 可提高準確性,顯著縮短圖像采集時

4、間，增加病人流通量 提高病灶精確定位率，有助于鑒別FDG生理性與病理性攝取 PET/CT診斷準確性優于單純PET或單純CT CT應用可避免FDG攝取陰性腫瘤的漏檢 引導治療（放療、活檢、介入治療等,PET/CT淋巴結分期有優點,N1,N2,N3,高 FDG 攝取有助于精確定位,PET,CT bone window(,PET/CT fusion,PET/CT 可增加 PET敏感性,CT,PET/CT fusion,multiple small lung metastases may well be missed on FDG PET scan,其它提高診斷準確性的方法,多種顯像劑聯合顯像（11C

5、-Choline、11C-Methionine) 參考腫瘤標志物（CEA、NSE、Cy21-1、SCC等） 綜合影像學診斷（CT、MRI、PET/CT) 臨床隨訪復查（90天） 雙時相顯像,雙時相顯像,良性病變：兩次顯像FDG攝取下降或維持不變 惡性病變：FDG攝取隨時間延長而增加,敏感性 中央病灶: 89% 周圍病灶 = 2 cm: 69%；2 cm: 33,并發癥 氣胸 0.7%, 出血 1.7% 死亡率 0.04,纖支鏡細針穿刺（TBNB,經纖支鏡肺活檢（TBLB,yield of TBLB 50-70 % (SPN 3-6 cm,Baaklini et al, Chest, 20006

6、4 % Gasparini et al., Chest, 199554 % Radke et al., Chest, 197964 ,SPN 3 cm,Gacta et al., AJR, 198131% Shiner at al., Thorax, 198829 % Radke et al, Chest, 197940 ,TBLB,經胸針吸活檢（ TTNA,TTNA may reach diagnostic yield of 82 to 96% Pneumothorax rate 30 ,the high diagnostic yield of this method derives fro

7、m selected populations that fulfilled in advance clinical and radiological criteria to undergo TTNA,TTNA,CT介入引導計劃系統,PinPoint 系統,PinPoint 系統有助于提高準確性,多點與單點細針活檢對比研究,周圍型結節102例 單點活檢組（47例, 3621mm） 多點活檢組（55例, 3925mm,2=6.39, P0.05 （He MJ. Int J Respir. 2006,Typical AFI findings,Figure 3. CIS lesion at left

8、B8b seen by LIFE image alone,AFI 可發現光鏡不能發現病變,Figure 4. Extent of CIS lesion seen by LIFE image alone,AFI 可發現光鏡不能發現病變,Sensitivity and Specificity, ; .05 compared with WLB,Endobronchial Ultrasound（EBUS,EBUS,將超聲設備整合到支氣管鏡體或制成分離的微型的超聲波探頭，通過支氣管鏡工作孔探查支氣管壁和支氣管周圍結構,Trachea near the carina a Inflamed lymph no

9、de (10*6 mm) in the anterior wall (level 24) b Esophagus in posterior wall c Tracheal wall d Echo probe e Vessel,Invasive cancer in an intermediate bronchus. a Normal layer structure of the cartilage b Layers completely destroyed by tumor,a,對良惡性鑒別診斷有價值的征象,A CT見左下葉背段31x22mm圓形病灶，支氣管鏡下未見異常； B 病灶低回聲，邊界清

10、晰，內部回聲均勻，見內部支氣管狹窄（箭頭） C 病理診斷為低分化腺癌，病灶內可見支氣管狹窄（箭頭） HE x 10,影響氣道內超聲病灶發現率因素,角度不適合，尤其上葉尖后段和前段，探頭外徑較粗（2.5 mm），且探頭遠端硬質部分較長，難以送入管腔 管腔重度狹窄，探頭不能進入 病灶距離探頭所在支氣管較遠，未能探及病灶 其它：大咯血或病人情況差，難耐受檢查,未解決的問題可否更早診斷,臨床？ 影像學？ TNMc？ TNMp？ 細胞學？ 分子生物學,怎樣才能做到-發現癌前病變,將來的方向,電磁導航系統 熒光共聚焦纖支鏡 痰免疫組化檢查 自動痰脫落細胞分析儀? 蛋白組學？ 其它,基于CT獲得肺和支氣管完

11、整的數字圖象，進行三維重建，創建支氣管樹結構的三維虛擬結構 由計算機控制定位探頭，引導至CT確定的病灶部位，通過活檢針活檢 由于計算機定位準確，可大大提高活檢的精確性，提高診斷陽性率,電磁導航系統 Electromagnetic navigation,ENB 診斷價值,ENB 可有效地導向周圍病變 ENB 可提高纖支鏡診斷率 bronchoscopy: 36 to 50 % ENB 63 - 77 % 獨立于 lesion size (15 mm) 可結合不同的活檢器械 Forceps, brushes,ENB 結合 EBUS,prospective randomized study 120

12、patients Arm A: EBUS guided TBLB alone Arm B: ENB guided TBLB alone Arm C: ENB combined with EBUS Primary outcomediagnostic yield gold standard a surgical biopsy,Eberhardt R, Anatham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth FJF. Am J Respir Crit Care Med 2007,共聚焦支氣管鏡檢查,共聚焦支氣管鏡檢查用于大型哺乳動物是可行的 初步研究很容易發現： 杯狀細

13、胞的數量和大小， 上皮細胞數目， 亞基底膜的厚度， 支氣管管腔的大小和數目 可用于肺癌和某些良性病評估 期的人體研究已經完成,痰細胞學檢查,液基薄層細胞學制片(ThinPrep)技術，可較常規的痰液檢查明顯提高惡性細胞的發現率 24小時痰液凝固沉渣切片檢查，其陽性率明顯優于痰液涂片,而痰液涂片和24小時痰液凝固沉渣切片的聯合檢測則陽性率更高,將篩選惡變合并有核DNA含量變化的自動痰分析儀應用到前瞻性研究中 在痰細胞自動分析后，可由細胞病理學家核對 對于痰細胞自動分析儀發現的有病理改變的病例，可繼續進行診斷性檢查,痰細胞學檢查-2,分子生物學檢查,端粒及端粒酶 p16基因（甲基化） p53基因

14、K-ras基因,K-ras和p53突變和p16(INK4A), RASSF1A和NORE1A 的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白( hnRNP)、微衛星異常,蛋白組學研究新技術,SELDI蛋白芯片系統 圖像質譜技術(IMS) 同位素親和標簽技術 熒光共振能量轉移技術 分子掃描儀,免疫共沉淀 抗體與蛋白質陣列技術 噬菌體核糖體展示技術 蛋白質定點突變技術 酵母三雜交系統,現狀與展望,成績：多種技術對多種標本研究，鑒定相關蛋白，探討發生和轉移機制，提供診斷、分期及預后候選蛋白。 問題及原因：剛起步，明顯滯后；對組織及血清等復雜樣品處理尚未形成共識；以表達蛋白組學為主；缺乏系統性、具有配對的正

15、常肺組織的大樣本研究；結果重復性不理想；當然也與蛋白組學技術瓶頸有關。 展望：目前技術發展呈現高通量、自動化、分離與鑒定一體化趨勢；相關技術進步，蛋白組學研究更大進展,但為下游發現,除腎、胃以外的人主要臟器均無EGFR的表達 人非小細胞肺癌中存在有EGFR的異常高表達 應用EGFR單抗EQ75可有效定位于非小細胞肺癌 人體主要正常臟器無陽性反應 EGFR單抗可作為非小細胞肺癌導向診斷及治療合適載體,EGFR作為NSCLC導向診斷的可能性,洪群英，白春學，談立松等. 抗EGFR單抗放免顯像三步法預定位技術的實驗研究. 中華核醫學雜志，1999， 19：222-224,動物分組及注射方法,McAb

16、- Biotin-Avidin 0.15ml (OD280=3.0,IgM-Biotin 0.1ml (OD280=1.38,111In- DTPA-Biotin 3.7MBq,三步法組,兩步法組,放射性標記物組,直接標記法組,111In-EGFR單抗 6.66MBq,24h后,3h后,27h后,27h后,27h后,12只,8只,8只,8只,清洗非結合部分,洪群英，白春學，談立松等. 抗EGFR單抗放免顯像三步法預定位技術的實驗研究. 中華核醫學雜志，1999， 19：222-224,4小時顯像,三步法組4 h 腫瘤部位放射性濃聚明顯，而對照組(兩步法組、單純注射放射性標記物組及直接標記法組) 在24h間均未見腫瘤顯影,洪群英，白春學，談立松等. 抗EGFR單抗放免顯像三步法預定位技術的實驗研究. 中華核醫學雜志，1999， 19：222-224,利用比色傳感器芯片檢測呼