.,GMP基礎知識,講師：石鑫,.,認識GMP,質量不是檢驗出來的，而是設計和生產出來的。藥品的質量靠設計賦予、生產過程保障、檢驗結果來體現。,.,認識GMP,我們通過生產全過程的質量管理規范來保證我們產品的質量。即藥品生產質量管理規范（GoodManufacturingPracticeFordrugs,GMP）。,.,認識GMP,我國現行GMP（2010年修訂版）共14章313條，11個附錄。總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢、附則。,.,GMP的目的,核心三防：是防止污染防混淆防人為差錯,.,GMP的目的三防,污染是指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合物在一起使該物質變得不純凈或不適用時，即受污染。簡單的說，當一個產品中存在不需要的物質時，即受到了污染,.,GMP的目的三防,混淆是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名等原料或成品相混，俗稱混藥,.,GMP的目的三防,差錯主要是指錯誤或意外的變化。質量事故中人為差錯占15%左右；產生的原因主要是：人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起工作責任心不強工作能力不夠培訓不到位,.,GMP實施的指導思想,系統的思想預防為主的思想全過程控制的思想全員參與的思想,.,GMP實施的實施原則,有章可循照章辦事有案可查,.,GMP實施基礎和管理對象,環,.,人、機、料、環、法人,GMP規范藥品生產企業應建立生產和質量管理機構，明確各級機構和人員的職責。組織機構和人員是組成企業的有機體，企業是依靠各部門和人員執行既定的職責而動作，人則是具體的執行者。因此，我們這里所講的人，不僅僅是講我們企業的員工，同時包括企業的組織機構。,.,人、機、料、環、法人,在制藥企業中，每個部門都會承擔著GMP相關職責。而工作范圍最廣、質量責任最大的一個職能部門就是質量部，GMP每個要素都與它緊密相關。其職能是確保所生產的藥品對規定標準的符合性和有效性。其具體表現如下：,.,人、機、料、環、法人員要求,1專業知識與技能要求（培訓）GMP規定：從事藥品生產操作必須具有基礎理論知識和實際操作技能因此，我們的員工必須是學習過相關的專業知識或經過專業培訓，實際操作考核合格者才能從事藥品生產。2職業道德要求（培訓）,.,人、機、料、環、法機,什么是“機”？我們這里所講的機就是用于我們產品形成所涉及的所有設備、設施，也就是我們常說的硬件。硬件是基礎，是產品的實現平臺，沒有硬件，根本無法涉及GMP的實施。我們的設備、設施涉及非常廣泛，包括廠房設施系統、生產設備、檢驗設備等等。,.,人、機、料、環、法機,設施要求,.,人、機、料、環、法機,對于潔凈室（區），GMP規范有以下要求：溫度、濕度、照度、壓差、沉降菌、塵埃粒子等基本指標，只有當各項指標符合標準，才能進行生產。,.,人、機、料、環、法機,切記：不同品種、規格的生產操作不得在同一操作間同時進行。所以，在生產過程中，我們會采用風幕、紗窗、滅繩燈、粘鼠板等設施防止昆蟲和其它動物進入。,.,人、機、料、環、法機,設備要求,.,人、機、料、環、法機,設施、設備的安全操作我們一定要按SOP進行操作，人人關心安全，事事注意安全。,.,人、機、料、環、法機,設施、設備的維護保養一、設施的維護保養二、設備的維護保養,.,人、機、料、環、法機,設施、設備狀態標志,因此，在生產過程中應做好設施、設備的狀態標志。其目的是做到“我不傷害自己，我不傷害別人，我不愿意被別人傷害”。案例：在某廠，也曾發生過同樣的切藥機切斷操作人員的手指頭的事件。原因卻不同，當時設備正處于清潔，卻未懸掛狀態標志，一實習生誤取下切藥機上飛輪的鋼管，結果導致事故發生。,.,人、機、料、環、法機,設備的使用狀態標志維修正在或待修的設備。完好指設備性能完好，可以正常使用的狀態運行設備正處于使用狀態封存處于閑置的設備設備的清潔狀態標志清潔設備、容器等經過清洗處理，達到潔凈的狀態。待清潔設備、容器等未經過清洗處理的狀態計量狀態標志根據GMP對計量的要求，計量器具必須要經校驗合格后才能使用，并且有明顯的合格狀態標志因此，經檢定合格的儀器張貼綠色“合格”標記并定期檢驗；部分功能經校驗合格的儀器張貼“限用”/”禁用”標記。,.,人、機、料、環、法機,設備的記錄設備記錄是追溯設備是否保持良好狀態的唯一依據，它包括設備選型、開箱驗收、維護保養、運行、清潔記錄等等。因此我們一定要做好設備的各項記錄。切記：記錄填寫要及時準確。,.,人、機、料、環、法料,藥品生產，是將物料加工轉換成產品的一系列實現過程。產品質量基于物料的質量，形成于藥品生產的全過程。可以說，物料質量是產品質量先決條件和基礎。,.,人、機、料、環、法料,藥品生產的全過程是從物料供應商的選擇，到物料的購入、儲存、發放和使用（生產），直至用戶，如下圖示：藥品生產過程物流圖,.,人、機、料、環、法料,物料管理的目標：預防污染、混淆和差錯；確保儲存條件，保證產品質量；防止不合格物料投入使用或成品出廠；控制物料及成品的：追溯、數量、狀態、效期。,.,人、機、料、環、法料,.,人、機、料、環、法料,所以，物料的規范購入應包括：從合法的單位購進符合規定標準的物料，并按規定入庫。企業通過以下措施來保障：,.,人、機、料、環、法料,一）供應商的選擇和評估、定點采購、按批驗收和取樣檢驗。供應商的選擇和評估合格的供應商清單定點采購合格的供應商清單按批驗收和取樣檢驗注意：物料的又驗收、取樣操作不得對物料產生污染,我是庫管，“合格供應商清單”上有你，可以開始驗收,.,人、機、料、環、法料,二）合理儲存物料的合理儲存需要按其性質，提供規定的儲存條件，并在規定使用期限內使用。歸納為四個方面：1、分類儲存2、規定條件下儲存3、規定期限內使用4、設施與養護,.,人、機、料、環、法料,三）控制放行與發放接收,.,人、機、料、環、法料,四）易發生的差錯1）信息傳遞差錯可能是記錄或標志不清或錯誤，給人錯誤的信息；也可能是在接收時未認真復核，產生記錄、標志、實物不相符。措施：依法操作，標志清楚，發放、接收認真復核與記錄（實物與記錄復核）。,.,人、機、料、環、法料,2）運輸差錯當容器封閉不緊便可以發生交叉污染所有裝有藥品成分的容器應該密封無蓋容器轉運過程中物料掉出或塵粒污染！,.,人、機、料、環、法料,五）成品放行成品放行規定由質量管理部門評價和批準決定，即使檢驗合格但未經審核批準的成品不得發放銷售。,GMP規定：藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產工序檢查記錄、清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行,GMP規定：藥品生產企業的質量管理部門應負責藥品生產全過程的質量管理和檢驗。決定物料、中間產品的使用和成品放行,.,人、機、料、環、法料,六）特殊物料的管理,GMP規定：藥品的標簽、使用說明書應專人保管、領用，其要求如下：標簽和使用說明書均應按品種、規格有專柜或專庫存放，憑批包裝指令發放，按實際需要量領取。標簽要計數發放、領用人核對、簽名，使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符，印有批號的殘損或剩余標簽應由專人負責計數銷毀。標簽發放、使用、銷毀應有記錄,對于“毒、麻、精、放”藥品要求實行專庫或專柜，雙人雙鎖管理，并有明顯的規定標志,.,人、機、料、環、法料,七）有效追溯藥品生產是物料加工轉換成品的過程，藥品的質量基于物料，形成于生產全過程。要保障和追溯藥品質量就必須使整個物料管理系統有效追溯。,.,人、機、料、環、法料,1物料的編碼系統物料、中間產品、成品均要建立系統唯一的編碼，能區別于其他所有種類和批次。企業的物料編碼系統包括物料代碼和物料編號、產品批號。,.,人、機、料、環、法料,物料代碼企業對每一種物料編制唯一的代碼，即使同一物料，規格不同其代碼也不同。物料代碼是物料在企業內部的“身份證”，在企業內部統一使用。通過物料代碼能有效識別物料的種類、具體名稱、規格及其標準。根據物料代碼領取物料，能有效防止混淆和差錯。物料批號規定對每一物料的不同到貨批次編制唯一的物料批號，它隨著物料的流轉而流轉。通過物料批號使任何一具體批次的物料在企業的購進、驗收、取樣檢驗、儲存、發放、使用等信息，通過批號聯系起來，使物料便于識別、核對和追溯。產品批號用于識別“批”的一組數字或字母加數字。用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。編碼系統的使用能有效防止混淆、差錯，并使可追溯，因此，企業必須建立物料的編碼系統。,.,人、機、料、環、法料,2.賬卡物相符賬卡物是物料賬、貨位卡、實物。物料賬是指同一種物料的相關信息登記，包括來源去向及結存數量。用于統計一種物質的使用情況。貨位卡用于標示一個貨位的單批物料的產品品名、規格、批號、數量和來源去向的卡。識別貨垛的依據，并能記載和追溯該貨位的來源和去向。賬、卡、物相應信息必須保持一致，物料發放的同時應在卡上進行記錄。卡建立了賬和實物之間的聯系，通過賬、卡、物核對，能及時有效地發現混淆和差錯。卡不僅是貨物的標志，還是追溯的重要憑據，物料去向的記載須注明將用于生產的產品名稱和批號。,.,人、機、料、環、法料,八）生產物料平衡與放行,物料平衡：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差,在每批的一個工序或生產階段結束時，我們需要將物料用量或產品的產量的理論與實際之間比較，如果偏差超出正常情況，意味著可能已發生了混淆和差錯，可能是上批藥品或其他物體的混入造成平衡過高，也可能是發生“跑料”或是設備異常造成，或是稱量過程差錯或計量器具不準，都說明我們的物料或產品可能不正常，存在質量風險，必須經過調查評價排除質量問題后才能流入下一工序或出廠。切記：物料平衡是生產過程中防混淆、差錯的有效工具。,.,人、機、料、環、法料,收率和物料平衡：都是藥品生產的主要指標，收率屬于經濟指標，只計算合格的數量；物料平衡屬于質量指標，計算合格、殘損、抽樣等實際量與理論量相比較，是為了防止混淆和差錯,還缺一塊，到哪里去了？,.,人、機、料、環、法料,九）關鍵操作1.稱量投料與復核藥品生產通常使用多種原料和輔料。原輔料的配比直接影響到藥物的有效、安全和穩定，還有其加工性質（如流動性）。藥品生產必須按照工藝規程規定處方進行衡量投料，標準處方在生產指令中體現。所以，我們應按生產指令進行稱配,.,人、機、料、環、法料,稱量操作的正確與準確都將直接影響生產質量。所以我們稱量需要嚴格按規程仔細進行，稱量配料過程必須經過獨立的復核。,GMP規定：稱量環境空氣潔凈度等級應與生產要求一致；并有捕塵和防止交叉污染的設施,.,人、機、料、環、法料,2印字包裝GMP規定：標簽要計數發放、領用人核對、簽名使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符印有批號的殘損或剩余標簽應由專人負責計數銷毀,.,人、機、料、環、法法,一）企業的法法是什么？法是國家的政策法規，是企業制定的規章制度、程序辦法等。企業的法從來源上可以分為“外部法”和“內部法”兩種。,.,人、機、料、環、法法,“外部法”包括國家的相關法律、法規、條例。通知、辦法、規定，如藥品管理法、藥品生產質量管理規范（GMP）、藥品包裝、標簽和說明書管理規定等，是行業共同遵循的準則。藥品監督管理部門將監督藥品生產企業及個人是否按照GMP組織生產，否則將依法追究相應的法律責任。對于“外部法”，企業必須遵循并關注更新。,.,人、機、料、環、法法,“內部法”包括公司的各項規章制度、程序辦法等，涵蓋企業管理的各個方面，是企業工作的依據和標準。內部法通常在企業形成書面規定，主要為藥品生產質量管理文件。,.,人、機、料、環、法法,二）藥品生產質量管理文件,.,人、機、料、環、法法,三）文件管理的作用通過建立書面化的文件，規定了企業的管理系統，明確各自的管理和工作職責，減少語言傳遞可能發生的差錯，保證所有執行人員均能獲得有關活動的詳細指令并遵照執行，可以對有缺陷或疑有缺陷產品的歷史進行追蹤。,有章可循照章辦事有案可查,.,人、機、料、環、法法,.,人、機、料、環、法法,GMP規定：藥品生產企業應建立文件的起草、修訂、審核、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。分發使用文件應為批準的現行文件本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現場出現在,下發,設計,批準,審查,審核,起草/修訂,執行,培訓,.,人、機、料、環、法法,一）文件的設計1.文件編制的時間要求：在以下條件下需進行文件的變更或修訂：（1）生產開工前、新產品投產前、新設備安裝前；（2）引進新處方或新方法前；（3）處方或方法有重大變更時；（4）驗證前和驗證后；（5）組織機構職能變動時；（6）文件編制質量改進時；（7）使用中發現問題時；（8）接受GMP檢查認證或質量審計后。,.,人、機、料、環、法法,2文件系統分類與編碼文件通常按文件類型和內容對象系統分類，并建立系統的文件編碼，每份文件編碼唯一，可追溯。,.,人、機、料、環、法法,注意：一份文件和一個文件編號是一對一的。現場同一份文件不允許有兩個版本出現，否則請立即報告主管和通知文件管理人員,.,人、機、料、環、法法,3.文件格式內容：,GMP規定：制定生產管理文件和質量管理文件的要求：文件的標題應能清楚地說明文件的性質各類文件應有便于識別其文本、類別的系統編碼和日期文件使用的語言應確切、易懂填寫資料時應有足夠的空格文件規定、審查和批準的責任應明確，并有責任人簽名,.,人、機、料、環、法法,一份良好的文件需要規定有：5W1H。,.,人、機、料、環、法法,標準與記錄的關系記錄的制定依據是標準，記錄必須與標準保持一致；記錄可將最終標準要求列入記錄中，便于對照。記錄的使用應在標準中予以規定。,.,人、機、料、環、法法,文件管理員：負責文件的復制、發放、收回、銷毀,我們：執行文件，可以提出起草、修訂申請，不可以自己復制或銷毀文件,.,人、機、料、環、法法,如何使用文件一）如何正確使用文件正確地使用文件，我們需要：（1）不使用已撤銷和過時的文件，必須是現行版本；（2）將文件放在工作時能隨時查閱的地方；（3）保持文件的清晰和完整，不涂改；（4）不擅自復制和銷毀文件：（5）通過程序修改，不得任意修改。,.,人、機、料、環、法法,藥品生產不能使用錯誤、過時或撤銷的文件,我們要能識別有效文件，并配合文件管理員工作。文件已經過批準并已生效。應有受控標記有受控鮮章或專用復印紙等。,.,人、機、料、環、法法,二）照章辦事我們的質量管理體系文件制定已經包含了GMP條款要求，所以我們只要仔細地遵守文憑中的每一步驟，那么我們也就符合了GMP條款要求。,我們只要嚴格執行了文件，就符合了GMP,.,人、機、料、環、法法,操作過程中認真復核，當只有您一人也請復核一次。,OK！我們復核無誤,.,人、機、料、環、法法,對文件執行過程中的異常情況要及時報告。當出現以下情況時，我們應該怎么辦？操作無文件支持；文件與實際不相符、操作性差；文件相互間有矛盾。,.,人、機、料、環、法法,我們需要詳細完整地記錄操作過程；立即報告主管和QA人員；可以提出制定或修訂意見或申請。,.,人、機、料、環、法法,我們不可以未經批準，不按文件執行；隨意涂改文件；隱瞞實情，不真實記錄。,.,人、機、料、環、法法,三）規范記錄記錄是反映文件執行情況的真實記載，用于證實、評價我們的管理和操作，追溯物料、產品及其生產相關信息。所以，記錄要求規范填寫。,記錄填寫要求及時、準確、真實、完整，按規定修改,.,人、機、料、環、法法,及時在操作過程中及時記錄。不提前，不滯后，執行到哪步，記錄到哪步。準確按實際執行情況和數據填寫，填寫數據精度應與工藝要求和顯示一致。真實嚴禁不真實、不負責地隨意記錄或捏造數據和記錄。完整對影響質量的因素均應記錄，對異常情況必須詳細記錄。一般按設計表格填寫完整即可。記錄表格中的某項無數據或無此項時需要按填寫規定畫線或標注。按規定修改填寫錯誤時，將錯誤內容數據劃掉，旁邊注明正確內容并簽名，修改后原內容應能辨別。,.,人、機、料、環、法法,四）正確標志狀態標志是防止混淆、差錯的有效工具。當生產中霜使用房間、設備、器具、物料、環境（房間）等時，我們須要認清它們是什么、現在處于什么狀態、能否使用，就必須借助于狀態標志。,.,人、機、料、環、法法,藥品生產所涉及狀態標志：物料標志：包括物料信息標志和合格狀態標志。如：每件物料的物料簽，生產現場和中間站的每件物料都必須有標志，包括殘損物料；合格狀態有待驗、合格、不合格生產狀態：操作間正在操作產品信息或是上批產品信息及清場結果。如：生產狀態卡、清場合格證設備標志：包括三個部分，設備能否使用（如：完好、檢修）；設備是否運行中（如：運行）；設備是否清潔（如：已清潔）清潔標志：標志設備、容器或房間、工具等是否清潔可以使用。如：已清潔、待清潔。已清潔應符合有效期規定計量標志：標識計量器具是否合格，允許使用標志，有效期限制,.,人、機、料、環、法法,我們在進行操作前、過程中、結束時須按規定及時標識或復核，當標志對象狀態發生變化時，須及時更新。,.,人、機、料、環、法環,“環”，這里所講的環是指藥品生產所處的整個環境，它包括外部環境衛生、生產工藝衛生以及個人衛生。做好環境衛生工作是我們制藥行業最重要的工作之一，其重要性在以下實例得到充分體現：1964年，在歐洲某國一制藥廠，由于衛生管理不善，導致眼藥膏受銅綠芽孢桿菌污染，而患者使用受污染的眼藥膏之后，最終導致雙目失明的慘劇。,.,人、機、料、環、法環,污染和污染媒介,污染就是指當某物與不潔凈的或腐敗物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時，即受污染簡單地說，當一個產品中存在不需要的物質時，它即受到了污染,塵粒,純凈的物質受污染的物質,.,人、機、料、環、法環,要控制污染，首先必須了解污染是通過什么途徑來侵襲產品的。通過深入調查、分析，我們找出了四大幫兇：空氣、水、表面、人。,.,人、機、料、環、法環,如何消滅：第一、凈化自己嚴格按照標準規程進入潔凈區第二、要養成良好衛生習慣,.,