抗感染藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展,衛(wèi)生部抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,主要內(nèi)容,抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問(wèn)題近年上市或完成期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥新抗菌藥開(kāi)發(fā)新思路近3年上市新抗真菌藥近3年上市抗病毒藥,主要內(nèi)容,抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問(wèn)題已上市或完成期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥新抗菌藥開(kāi)發(fā)新思路近3年上市新抗真菌藥近3年上市抗病毒藥,美國(guó)批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物1983-2007,ModifiedfromSpellbergB.CID2004;38:1279,03吉米沙星Gemifloxacin03達(dá)托霉素Daptomycin04替利霉素Telithromycin05替吉環(huán)素Tigecycline07多立培南Doripenem07Retapamulin,抗菌新藥研發(fā)周期10-12年費(fèi)用10億美元,idea,medicine,10-12years,Basicresearch,Pre-clinicalandclinicaldevelopment,PhaseI,PhaseII,PhaseIII,0,15,5,10,Pre-clinicalpharmacology,Pre-clinicalsafety,Testingandoptimizingsubstances,1-2products,Clinicalpharmacologyandsafety,100researchprojects,耐藥菌產(chǎn)生周期2年,對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌具抗菌活性的新抗菌藥,新糖肽類(lèi)：dalbavancin完成III期，telavancin進(jìn)行III期oritavancin完成II期,禁用于重癥肌無(wú)力患者注意肝毒性、意識(shí)喪失、視力障礙,其他近年上市的廣譜新抗菌藥,頭孢托侖酯cefditonrenpivoxil:第三代口服頭孢菌素，2001美國(guó)上市，1991日本上市,主要內(nèi)容,抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問(wèn)題近年上市或完成期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥頭孢比普多立培南替加環(huán)素阿奇霉素緩釋口服混懸液已上市藥物的新指證：達(dá)托霉素、厄他培南、莫昔沙星,頭孢比普Ceftobiprole,為廣譜頭孢菌素,與PBP2a的結(jié)合力強(qiáng)第一個(gè)對(duì)MRS有效的頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性強(qiáng)：對(duì)MRS、VRSA及VISA均具抗菌活性，MRSAMIC902mg/L對(duì)革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌的抗菌活性及抗菌譜與第三、四代頭孢菌素頭孢他啶及頭胞吡肟相仿半衰期為3h，70以上由尿液排出目前已完成期臨床試驗(yàn),治療HAP、CAP及復(fù)雜性皮膚軟組織感染主要不良反應(yīng)為惡心等胃腸道反應(yīng)、靜脈炎,多立培南Doripenem,抗菌譜及抗菌活性與亞胺培南等其他碳青霉烯類(lèi)相仿，對(duì)銅綠假單胞菌的作用強(qiáng)于其他碳青霉烯類(lèi)對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定性高半衰期0.9h，給藥后24h內(nèi)約70由尿液排出，蛋白結(jié)合率82005年日本上市在美國(guó)由強(qiáng)生公司研發(fā)，2007.10.17批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染給藥方案為0.5g，q8h不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、皮疹、靜脈炎,替吉(加)環(huán)素Tigecycline,甘氨酰環(huán)素類(lèi)(glycylcyclines)抗菌譜極廣MRS、PRSP、VRE多重耐藥革蘭陰性菌脆弱擬桿菌等厭氧菌肺炎支原體等非典型病原體糖非發(fā)酵菌對(duì)多重耐藥不動(dòng)桿菌具良好抗菌活性銅綠假單胞菌對(duì)其耐藥,替吉(加)環(huán)素Tigecycline,多次給藥時(shí)半衰期約為40h主要以原形排出，59糞便排出，33尿液排出2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染復(fù)雜性腹腔感染此后又進(jìn)行3項(xiàng)期臨床試驗(yàn)：治療社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌和甲氧西林耐藥金葡菌感染耐藥革蘭陰性菌感染給藥方案為100mg負(fù)荷劑量繼以50mgq12h靜滴主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),阿奇霉素緩釋口服混懸液Azithromycinextended-releaseoralsuspension,阿奇霉素包裹在緩釋微球中，每瓶2g，用藥前以60ml水溶解，單次空腹口服2005年FDA批準(zhǔn)輕中度急性細(xì)菌性竇炎輕中度社區(qū)獲得性肺炎主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為17（臨床試驗(yàn)中對(duì)照藥物為10），包括腹瀉或稀便12、惡心4、腹痛3、嘔吐1,已上市藥物新指證,達(dá)托霉素daptomycin2003年FDA批準(zhǔn)本品用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染2007年批準(zhǔn)用于金葡菌所致的血流感染，右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎不用于肺部感染厄他培南ertapenem2001年FDA批準(zhǔn)本品用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及復(fù)雜性尿路感染2006年批準(zhǔn)用于包括糖尿病足感染在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚軟組織感染，用于3個(gè)月至17歲的兒童患者，15mg/kg，Bid靜滴莫西沙星moxifloxacin1999年FDA批準(zhǔn)用于細(xì)菌性竇炎、慢支急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎及單純性皮膚軟組織感染2005年批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染及復(fù)雜性腹腔感染,主要內(nèi)容,抗菌藥物抗菌藥研發(fā)存在的問(wèn)題近年上市或完成期臨床試驗(yàn)的新抗菌藥新抗菌藥開(kāi)發(fā)新思路近3年上市新抗真菌藥近3年上市抗病毒藥,43rdICAAC專(zhuān)題Chicago,IL,2003,WhyisBigPharmaGettingOutofAnti-infectiveDrugDiscovery?為什么大制藥公司退出抗感染藥的研發(fā)？,47thICAAC專(zhuān)題將來(lái)的抗生素從哪里來(lái)：新抗菌藥的來(lái)源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials,從微生物產(chǎn)物中尋找新類(lèi)別抗菌藥，避免交叉耐藥對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而半合成具良好藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及低毒性的藥物由Streptomyceshamaiiensis發(fā)酵產(chǎn)生新的酯肽類(lèi)（縮肽類(lèi)，depsipeptides)抗生素A54556，具新的作用機(jī)制，即作用于細(xì)菌的蛋白酶對(duì)A54556進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到了多個(gè)具更好特性的抗生素，對(duì)MRSA、VRE具良好抗菌活性,47thICAAC專(zhuān)題將來(lái)的抗生素從哪里來(lái)：新抗菌藥的來(lái)源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials,宿主防御肽作為天然防御感染的一部分通過(guò)肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的陽(yáng)離子抗微生物肽(cationicantimicrobialpeptides)某些肽已作為外用藥進(jìn)入期臨床試驗(yàn)近期研究發(fā)現(xiàn)宿主防御肽可調(diào)節(jié)內(nèi)在免疫功能利用防御肽選擇性地增強(qiáng)內(nèi)在免疫功能的原理，研發(fā)新的小分子肽，用于抗感染治療這一研究已受到加拿大衛(wèi)生研究院及美國(guó)NIH的多項(xiàng)大基金的資助,47thICAAC專(zhuān)題具多種作用機(jī)制的抗生素：喹諾酮類(lèi)與其他藥物結(jié)合形成的新抗菌藥,頭孢烯,頭孢噻肟,環(huán)丙沙星,將喹諾酮類(lèi)分子鏈接至噁唑烷酮類(lèi)、內(nèi)酰胺類(lèi)或利福平的分子上，形成新的抗菌藥物,47thICAAC專(zhuān)題具多種作用機(jī)制的抗生素：喹諾酮類(lèi)與其他藥物結(jié)合形成的新抗菌藥,優(yōu)點(diǎn)具多重作用機(jī)制抗菌活性增強(qiáng)對(duì)耐藥菌有效不易誘導(dǎo)耐藥對(duì)于內(nèi)酰胺類(lèi)與喹諾酮結(jié)合的新化合物，在內(nèi)酰胺酶的作用下，釋放具活性的喹諾酮類(lèi)仍可起到殺菌作用,47thICAAC專(zhuān)題具多種作用機(jī)制的抗生素：喹諾酮類(lèi)與其他藥物結(jié)合形成的新抗菌藥,缺點(diǎn)分子量大，溶解度差生物利用度低穩(wěn)定性較差純度問(wèn)題毒性因素,抗真菌藥的研發(fā)、上市,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,Year,米卡芬凈Micafungin,棘白菌素類(lèi)，抗菌譜與卡泊芬凈相仿蛋白結(jié)合率高（99），t1/210-15h主要經(jīng)肝臟代謝，少部分由腎臟排出2002年日本上市2005年美國(guó)上市，適應(yīng)證及給藥方案：造血干細(xì)胞移植患者念珠菌感染的預(yù)防，50mg/d靜滴食道念珠菌病的治療，150mg/d靜滴主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、血膽紅素升高及肝功能異常,阿尼芬凈Anidulafungin,抗菌活性：對(duì)念珠菌屬作用強(qiáng)，對(duì)近平滑和高里念珠菌的作用稍差對(duì)曲霉屬及卡氏肺孢菌有作用對(duì)新形隱球菌、皮炎芽生菌，申克孢子絲菌、毛孢子菌、鐮刀菌屬等作用差t1/225.6h2006.2美國(guó)批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證及用法：食管念珠菌感染：首劑100mg，繼以50mgqd靜滴念珠菌血癥、其他念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎）：首劑200mg，繼100mgqd靜滴不良反應(yīng)：靜脈炎、頭痛、惡心、嘔吐,泊沙康唑(Posaconazole),為伊曲康唑的衍生物，抗真菌活性?xún)?yōu)于其他所有三唑類(lèi)藥物，對(duì)球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、毛孢子菌屬、接合菌均具抗真菌作用組織分布廣，終末期半衰期為2531h2006.9美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于骨髓干細(xì)胞移植或腫瘤化療引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的預(yù)防只有口服制劑（口服液40mg/ml），200mgtid,飯后服用不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，皮疹低鉀，血白細(xì)胞、血小板下降肝功能異常與多種藥物存在相互作用,泊沙康唑預(yù)防用藥研究CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59,急性髓性白血病(AML)/骨髓增生異常綜合癥(MDS)及粒細(xì)胞缺乏病人(n=602)給藥方案：泊沙康唑口服液，200mgtid氟康唑400mgqd或伊曲康唑200mgbid判斷終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：侵襲性真菌感染或用滿12周次要終點(diǎn)：死亡（任何原因所致）,泊沙康唑預(yù)防用藥研究CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59,侵襲性真菌感染發(fā)生情況泊沙康唑組2（7/304)vs對(duì)照組8%(25/298)其中侵襲性曲霉感染1%vs7%,真菌感染率,泊沙康唑預(yù)防用藥研究C