體外診斷試劑及儀器臨床評價要求解析,2015年8月廣州,1,一,新舊法規對于臨床試驗要求的變化,二,三,新舊法規過渡期臨床試驗如何開展,臨床試驗資料和咨詢常見問題新法規體系下臨床試驗的具體要求（指導原則）,主要問題,新法規對IVD產品臨床試驗要求的變化,3,新舊法規過渡期臨床試驗如何開展,4,食品藥品監管總局關于實施醫療器械注冊管理辦法和體外診斷試劑注冊管理辦法有關事項的通知（食藥監械管2014144號）,新舊法規過渡期臨床試驗如何開展,機構,仍執行省級醫療衛生機構。*特殊使用目的的產品,備案,申請人所在省級食藥監局,倫理,省級醫療衛生機構均需出具倫理委員會書面意見；特殊情況機構出具無倫理委員會的說明及對臨床試驗倫理審查的意見,時間,10月1日前簽訂臨床試驗協議（1家），倫理、注冊檢驗時間等要求、提交形式提交協議。,5,臨床試驗,校準品、質控品不需要提供臨床試驗資料舉例：電極法的血氣檢測用校準品、參比液,參比液（需做臨床）,組成：含定量的離子成分。用途：用于檢測樣本中血氣項目。,組成：含定量的離子成分。用途：用于血氣項目檢測時校準曲線的建立。,校準品,6,三,臨床試驗資料和咨詢常見問題新法規體系下臨床試驗的具體要求（指導原則）,7,臨床試驗,常見問題,指導原則,如何合理開展臨床試驗,8,臨床試驗資料常見問題,40份14年受理的書面發補資料36份涉及臨床試驗發補,9,指導原則的主要內容,概述,概念范圍,臨床試驗基本原則,倫理學要求臨床前要求,臨床試驗設計原則,方案試驗方法樣本量簽章要求,臨床試驗報告撰寫,首篇正文內容和報告格式附件,名詞解釋,試驗用體外診斷試劑臨床試驗方案,10,臨床試驗概念,體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。,11,范圍,指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。申請人應根據產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。,12,倫理學要求,臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則,必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。,13,基本要求,受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。臨床前研究結果支持進行臨床試驗。,14,臨床試驗機構,第三類體外診斷試劑-不少于3家（含3家）第二類體外診斷試劑-不少于2家（含2家）體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。,15,臨床試驗機構,申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。,16,臨床試驗機構,常見問題：,17,臨床試驗人員的要求,在臨床試驗前和過程中申請人應當：制定文件明確各方的職責分工；與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案；按照臨床試驗方案組織制定標準操作規程；組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案；和試驗用體外診斷試劑使用的培訓；在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗。,18,臨床試驗人員的要求,在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理地開展。,19,臨床試驗方案,評價方法,數據處理與記錄保存,臨床試驗涉及的倫理問題和說明，知情同意書,其他需要說明的內容,一般信息（產品、時間、人員、申請人）,試驗目的,試驗設計,臨床試驗的背景資料,統計方法,對臨床試驗方案修正的規定,科學合理,20,方案設計,21,臨床試驗方案,方案常見問題：重視報告，忽略方案,22,臨床試驗方案,各臨床機構方案應該一致，所選參比試劑復核方式應一致。各臨床機構臨床病例應均勻分布、醫學決策水平附近應滿足一定比例。,23,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較。“金標準”的確定。“金標準”是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期隨訪所得的結論及臨床常用的其他確認方法等。,24,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與“金標準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。,25,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,受試者的選擇受試者應包括兩組：一組是用“金標準”確定為有某病的病例組，另一組是經“金標準”確定或有臨床證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。,26,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,同步盲法測試：病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測將檢測結果與“金標準”判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與“金標準”判斷結果符合或差異程度的統計學指標，對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時-盲法,27,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,關于盲法例：減少偏倚的方法強調：試驗分組：隨機。盲法：單盲：病人不知進入的是治療組還是對照組。（帶來研究者的主觀偏倚）雙盲：病人和研究者均不知應在方案中描述設盲方法統計分析完成后揭盲盲法實施困難，則采取手段使偏倚降到最小。如：統一數據管理及統計,28,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,研究者檢測被考核試劑時應不知對照試劑檢測結果及樣本任何臨床信息（臨床背景、診斷等），避免受到臨床提示及對照試劑結果提示。方法：樣本編號，單獨測試被考核試劑與對照試劑，而不是同時。分別搜集結果，最后匯總統計，并結合臨床信息。,29,試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗,舉例：新腫瘤標志物檢測試劑的臨床研究,30,試驗方法-“已有同品種批準上市”產品,選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。,31,試驗方法-“已有同品種批準上市”產品,對比試劑的選擇。已上市產品目前臨床普遍認為質量較好的同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。,32,試驗方法-“已有同品種批準上市”產品,對比試劑選擇常見問題,33,試驗方法-“已有同品種批準上市”產品,對比試劑的選擇例：摘自EP9-A2具有比待測方法更好的精密度；可能的情況下，不受已知干擾物質的干擾；使用與待評方法相同的單位；可能的情況下，與標準品或參考方法有已知的相對偏倚（可溯源）參比方法的范圍應至少與待評方法范圍相同，以便在分析范圍內可比較。,34,試驗方法-“已有同品種批準上市”產品,對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法（與原指導原則區別）進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。,35,試驗方法病例的選擇,受試者的選擇病例組應包括該病種的不同病例：如：癥狀典型和非典型的病程早、中、晚期的病情輕、中、重型的不同性別、不同年齡層次的等對照組應包括：確定無該病的患者易與本病相混淆疾病的病例。,36,試驗方法-病例的選擇,常見問題,37,試驗方法-病例的選擇,舉例：腫瘤標志物檢測試劑的臨床試驗,38,試驗方法-病例的選擇,舉例：乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑,39,試驗方法-變更申請中涉及的產品臨床試驗方法,根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。,40,試驗方法-關于進口注冊產品臨床試驗方法,對于進口注冊產品，應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。,41,臨床試驗樣本量,應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。,42,臨床試驗樣本量-一般要求,第三類產品：總樣本數至少為1000例。第二類產品：總樣本數至少為200例。,43,臨床試驗樣本量-特殊要求,1,2,3,44,1.采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：總樣本數至少為500例。乙型肝炎病毒核酸檢測試劑盒（熒光PCR法）2.與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：總樣本數至少為500例。嗎啡檢測試劑盒（膠體金法）3.流式細胞儀配套用體外診斷試劑:總樣本數至少為500例。CD13檢測試劑（流式細胞法）,臨床試驗樣本量-特殊要求,4.免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，總樣本數至少為1000例;（Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其他全新標記物，具有新的臨床意義。）臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關的標志物,總樣本數至少為500例。（Ki67、CK5/6等）,4,45,臨床試驗樣本量-特殊要求,5.用于血型檢測相關的體外診斷試劑:總樣本數至少為3000例。（血型定型、抗體篩查、抗體鑒定、血小板抗體篩查、交叉配血、抗人球蛋白試劑、凝聚胺試劑等）6.新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品（1000例）。,5,6,46,臨床試驗樣本量-特殊要求,7.變更事項相關的臨床試驗:變更要求中涉及臨床的事項：,7,47,臨床試驗樣本量-特殊要求,變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產品總樣本數至少為200例，第二類產品總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。,48,臨床試驗樣本量-特殊要求,舉例：變更事項臨床,49,臨床試驗樣本量-特殊要求,8.國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。,8,舉例,50,舉例1.病原體特異性IgM定性檢測試劑有同類上市30例感染急性期比對（金標準）：病原體分離培養/動態監測2份或以上血清IgG4倍升高/病原體核酸或抗原檢測無同類上市采用金標準比對,51,舉例2.HIV檢測試劑盒,52,已發布及正在進行的IVD指導原則,腫瘤標志物定量檢測試劑流感病毒核酸、抗原檢測試劑流式細胞儀配套用檢測試劑HIV臨床研究HBV核酸檢測試劑病毒特異性IgM抗體檢測Torch類抗體檢測試劑藥物濫用檢測試劑腫瘤突變基因檢測試劑雌激素和孕激素受體（免疫組化）檢測試劑,HBV基因分型檢測試劑HCV核酸檢測試劑過敏原特異性IgE檢測試劑結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑HPV基因分型檢測試劑人紅細胞反定型試劑,53,說明,包含不同包裝規格時，可只采用一個包裝規格的產品進行臨床試驗。（不同包裝規格的不同情況）產品包含不同適用機型時，臨床試驗不需對不同機型進行驗證。,54,臨床試驗方案簽章要求,由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。,55,臨床試驗方案的修改,一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。,56,關于臨床試驗報告的撰寫,各臨床試驗機構完成臨床試驗報告；申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。,57,關于臨床試驗報告的撰寫,（一）首篇1封面標題包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。2目錄3研究摘要4試驗研究人員5縮略語,58,關于臨床試驗報告的撰寫,（二）正文內容和報告格式1基本內容2有關臨床試驗中特別情況的說明3附件采用的其他試驗方法或診斷試劑基本信息：說明書（翻譯件）、批準情況等所有試驗數據：操作者、復核者簽字，機構章（封面及騎縫）參考文獻（翻譯件）研究者簡歷其他情況說明,59,關于臨床試驗報告的撰寫,1基本內容包含引言研究目的試驗管理試驗設計臨床試驗結果及分析討論和結論,60,關于臨床試驗報告的撰寫,引言背景情況簡介（特別對于新產品）：（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內、外已批準上市產品的應用現狀等。,61,關于臨床試驗報告的撰寫,試驗管理管理結構：主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。,62,關于臨床試驗報告的撰寫,試驗設計試驗總體設計及方案的描述。清晰簡潔圖表試驗設計及試驗方法選擇。,63,關于臨床試驗報告的撰寫,試驗設計中包括的內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標準”或對比試劑的確立。（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。（7）臨床試驗數據的統計分析方法。（8）試驗過程中方案的修改。注：應包括預實驗的相關情況,64,關于臨床試驗報告的撰寫,臨床試驗結果及分析如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級），則需對不同病例（病程、分級）例數進行統計、必要時進行分析。,65,關于臨床試驗報告的撰寫,討論和結論不符結果產生的原因，采取的措施（復測與否、或金標準驗證），驗證后的結果統計、仍然不符的原因等等。驗證后應單獨統計，勿與之前結果合并。,66,關于臨床試驗報告的撰寫,統計學分析基本要求（一）定性分析（金標準）四格表,67,關于臨床試驗報告的撰寫,敏感度：aa+c特異度：db+d總符合率：a+da+b+c+d報告95%置信區間(CI,confidenceinterval)eg.特異度91%（95%CI：85%94%）,誤診率漏診率陽性預測值陰性預測值,68,關于臨床試驗報告的撰寫,對比試驗四格表,69,關于臨床試驗報告的撰寫,陽性符合率：aa+c陰性符合率：db+d總符合率：a+da+b+c+d報告95%置信區間,70,關于臨床試驗報告的撰寫,除了進行四格表統計還需進行統計學檢驗：可使用SPSS統計軟件配對卡方：說明的是檢出率的高低是否不同；Kappa值：說明的是檢出結果的一致性。Kappa值若0.75，一致性較好；若0.9，且斜率在0.9-1.1之間。,77,關于臨床試驗報告的撰寫,美國EP要求：方法比較r20.95，需要做各醫學決定水平偏倚及離群點分析，最多刪除2.5%的數據。如果偏倚或偏差（95%置信區間）超出醫學決定水平允許偏差范圍，則不能判定，需擴大樣本量重新試驗。或重新設計產品。,78,偏倚分析結合臨床可接受偏差范圍，制定可接受的偏倚范圍（1）測試數據點之間的偏差，被考核試劑，對照試劑，以及二者之間（2）醫學決定水平的允許偏差，用被考核試劑與對照試劑平均偏差（參考范圍）或該點的偏差（95%置信區間）進行比較。,79,常見錯誤,（1）y=0.3x+a（溯源相同；溯源不同則說明書應說明不可與其他試劑結果直接可比）（2）數據分散y=0.89x+0.46y=0.88x+0.51,80,關于臨床試驗報告的撰寫,附件臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。臨床試驗中的所有試驗數據（數據表內容），需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。主要參考文獻。主要研究者簡歷。申請人需要說明的其他情況等。,81,關于臨床試驗報告的撰寫,主要問題,82,名詞解釋,試驗用體外診斷試劑臨床試驗方案研究者受試者知情同意知情同意書倫理委員會標準操作規程,83,84,儀器臨床評價要求,85,儀器臨床評價要求,法規依據醫療器械臨床評價技術指導原則途徑：一、列入免于進行臨床試驗的醫療器械目錄的產品二、通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價,86,儀器臨床評價要求,列入免于進行臨床試驗的醫療器械目錄的產品（一）申報產品與目錄對比資料（二）申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比，見下表。證明等同性,87,注：對比項目可根據實際情況予以增加。,88,通過同品種醫療器械獲得的數據分析評價路徑,基本等同,89,評價路徑總結：證明是否是同品種，通過分析同品種器械的臨床文獻或經驗數據，完成評價。通過對差異性的分析證明差異性不產生不利影響，因此也按照分析同品種器械的臨床文獻或經驗數據，完成評價。差異性通過自身數據證明。,90,儀器臨床評價要求,六、通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價同品種醫療器械：同品種醫療器械是指與申報產品在基本原理、結構組成、制造材料（有源類產品為與人體接觸部分的制造材料）、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的產品。差異不對安全有效性產生不利影響,91,儀器臨床評價要求,同品種判定首先將申報產品與一個或多個同品種器械進行對比，證明基本等同。對比表（詳細）：見文檔（包括但不限于所列舉項目）