.,急性肝功能衰竭HEPATICINSUFFICIENCY,余杭區第五人民醫院王偉偉,.,定義,ALF由于藥物、感染等各種因素導致的急性肝細胞壞死或肝細胞功能嚴重障礙導致的臨床綜合征。美國肝臟疾病協會（AASLD）預先不存在肝硬化的患者出現凝血異常（通常INR1.5）、不同程度的意識改變（肝性腦病），并且疾病持續時間少于26周。,.,病因,噬肝病毒感染肝損藥物：抗結核藥物、四環素、對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥等毒物中毒：毒蕈、四氯化碳、磷代謝異常：肝豆狀核變性、妊娠期脂肪肝急性缺血性損害：休克、心梗、急性心衰血管因素：門靜脈栓塞、Budd-Chiari綜合征其他：重癥感染、轉移性肝癌、自免肝,.,分類,1986年Bernuan：肝性腦病出現的時間暴發性肝衰竭亞暴發性肝衰竭最近，Grady等：超急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭亞急性肝功能衰竭,.,臨床表現,早期：惡心、嘔吐、腹痛、脫水等，缺乏特異性隨后：黃疸、凝血功能障礙、酸中毒或堿中毒、低血糖和昏迷特征：意識障礙凝血酶原時間（PT）延長,.,一、代謝障礙,1、糖代謝：低血糖暴發性肝炎時常見。機制：(1)大量肝C壞死肝內糖原儲備肝C內質網上葡萄糖6磷酸酶破壞肝糖原不能水解。(2)胰島素滅活減少(高胰島素血癥)。,.,2、蛋白質代謝：低白、高球蛋白血癥(1)白蛋白：有效肝C總數和肝C代謝的障礙白蛋白合成白蛋白腹水形成。(2)血漿球蛋白：枯否細胞功能嚴重障礙抗原持續刺激漿細胞-球蛋白。血漿白蛋白，球蛋白，白/球蛋白比值下降或倒置。,.,3、脂類代謝：游離脂肪酸增加甘油三酯合成增加脂肪肝；膽固醇酯化減少4、電解質平衡紊亂：低鉀：食欲不振、胃腸功能紊亂、醛固酮滅活減少低鈉：水潴留是形成稀釋性低鈉血癥重要原因。（病情危重）細胞低滲性低鈉血癥腦C水腫。,.,二、膽汁分泌和排泄障礙(黃疸)：1.高膽紅素血癥：臨床表現：黃疸。2.肝細胞內膽汁淤積癥：,.,3、對機體的影響：(1)膽汁積聚過多肝細胞變性、壞死；膽鹽可激惹小膽管增生與炎癥反應引起肝硬化。(2)膽汁不能排出腸腔，it吸收障礙，凝血因子、出血傾向。(3)腸內膽鹽缺乏內毒素吸收腸源性內毒素血癥。(4)血內膽鹽的積聚動脈血壓降低與心動過緩。(5)膽汁酸有毒扁豆堿樣作用血中膽堿酯酶活性神經系統的抑制癥狀。,.,三、凝血與纖維蛋白溶解障礙：1、肝在調節凝血與抗凝血的平衡中起到重要作用：(1)肝幾乎合成全部的凝血因子；(2)清除活化的凝血因子；(3)制造纖溶酶原；(4)制造抗纖溶酶；(5)清除循環中的纖溶酶原激活物。,.,2、凝血功能障礙，易發生出血傾向(1)凝血因子合成(2)凝血因子消耗：DIC(3)循環中抗凝物質：肝素、FDP。(4)易發生原發性纖維蛋白溶解(5)血小板破壞與功能異常：脾功能亢進,.,四、免疫功能障礙(一)細菌感染與菌血癥嚴重肝病時肝合成補體不足細菌的調理性作用減弱；血漿纖維連接蛋白嚴重缺乏，枯否細胞吞噬功能嚴重受損，易感染。常見：菌血癥、細菌性心內膜炎、尿道感染和自發性細菌性腹膜炎等。,.,(二)腸源性內毒素血癥(INTESTINALENDO-ROXEMIA),肝臟功能受損枯否細胞功能抑制內毒素吸收,.,五、生物轉化功能障礙,1、藥物代謝障礙（1）藥物半衰期延長（2）肝血流改變使藥物或毒物代謝異常：分流（3）藥物與白蛋白減少結合性藥物藥物毒性副作用。、毒物的解毒障礙、激素的滅活減弱胰島素、雌激素、皮質醇、醛固酮、ADH。,.,肝性腦病分級,.,肝性腦病發病機制,(一)氨中毒學說氨生成過多清除不足,.,肝性腦病發病機制,(二)假性神經遞質學說(三)血漿氨基酸失衡學說(四)GABA學說,.,急性肝功能衰竭的診斷,急性起病，2周內出現度及以上肝性腦病并有以下表現者：極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀；短期內黃疸進行性加深；出血傾向明顯，PTA40%（或INR1.5），且排除其他原因；肝臟進行性縮小。,.,急性肝衰竭療效判斷,主要療效指標是生存率（4、12、24和48周生存率）。次要療效指標包括：乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向、肝性腦病、感染及腹水等臨床癥狀和體征的改善；血液生化學檢查示TBil下降，PTA（INR）恢復正常，血清白蛋白改善。,.,急性肝衰竭療效判斷,急性肝衰竭常以臨床治愈率作為判斷標準：乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；黃疸消退，肝臟恢復正常大小；肝功能指標基本恢復正常；PTA（INR）恢復正常。,.,肝衰竭的治療,目前肝衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段原則上強調早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應的病因治療措施和綜合治療措施，并積極防治各種并發癥有條件者早期進行人工肝治療視病情進展情況行肝移植前準備,.,肝衰竭治療模式,內科綜合治療人工肝支持系統肝移植,.,內科綜合治療一般支持治療,臥床休息，減少體力，減輕肝臟負擔加強病情監測處理推薦腸道內營養積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子進行血氣監測，注意糾正水電解質及酸堿平衡紊亂注意消毒隔離，加強口腔護理及腸道管理，預防醫院感染發生,.,內科綜合治療病因治療,HBVDNA陽性：肝衰竭早、中期開始抗病毒治療，療效相對較好。晚期肝衰竭患者因殘存肝細胞過少、肝臟再生能力嚴重受損，抗病毒治療似難以改善肝衰竭的預后。抗病毒藥物應選擇降低病毒載量速度較快的核苷（酸）類藥物。研究表明，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等均可以降低HBVDNA水平及肝衰竭患者的病死率對于甲型（和丁型）病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未證明病毒特異性治療有效。,.,內科綜合治療病因治療,確定或疑似皰疹病毒或水痘一帶狀皰疹病毒感染：阿昔洛韋（510mg/kg，每8小時靜滴），并且可考慮進行肝移植。藥物性肝衰竭：應停用所有可疑的藥物；N-乙酰半胱氨酸（NAC）仍然是藥物性肝衰竭病因治療的首選藥物，人工肝吸附治療也被用于藥物性肝衰竭。確診或疑似對乙酰氨基酚（APAP）過量:如攝入APAP在4h之內，在給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)之前應先口服活性肽，攝人大量APAP的患者:立即給予NAC.對于非APAP引起的急性肝衰竭患者，應用NAC亦可改善結局。,.,內科綜合治療其他治療,腎上腺皮質激素：尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其適應證，可考慮使用潑尼松，4060mg/d，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發展迅速且無嚴重感染、出血等并發癥者，也可酌情使用。促肝細胞生長治療為減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生，可酌情使用促肝細胞生長素和前列腺素E1（PEG1）脂質體等藥物，但療效尚需進一步確定。微生態調節治療乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細菌易位或降低內毒素血癥及肝性腦病的發生。,.,內科綜合治療并發癥的治療,腦水腫和顱內壓增高一直被認為是急性肝功能衰竭最危險的并發癥，發展至顳葉鉤回疝很快危及患者生命。IV度肝性腦病腦水腫危險性增加到2575%,.,肝性腦病顱內壓增高的防治,(1)度肝性腦病的治療：如進展為度肝性腦病應轉入ICU，行頭顱CT除外顱內出血，盡量避免使用鎮靜劑，如過度躁動可給予小劑量短效安定類藥物。（2）IV度肝性腦病的治療：頭部抬高30度，并進行氣管插管以維持氣道通暢，若需要用鎮靜劑，可考慮給予小劑量異丙酚，可減低腦血流量，吸痰時可氣道滴入利多卡因。（3）應用乳果糖：血氨增高與腦水腫有關，可腸內使用乳果糖降低血氨水平來治療和預防腦水腫進一步加重。（4）控制癲癇發作：應使用苯妥英鈉和低劑量苯二氮卓類藥物，預防使用苯妥英鈉對腦水腫和死亡率均無影響，不推薦預防使用。,.,肝性腦病顱內壓增高的防治,當出現去大腦狀態、瞳孔異常等，提示顱內壓升高，應按腦水腫處理，如使用甘露醇，過度通氣等。,.,其他治療-人工肝支持治療,人工肝支持治療是肝衰竭有效治療方法治療機制：基于肝細胞的強大再生能力，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件或等待機會進行肝移植。,.,人工肝支持治療,非生物型:血漿置換（PE）、血液/血漿灌流（HP或PP）、血液濾過（HF）、血漿膽紅素吸附（PBA）、連續性血液透析濾過（CHDF）生物型/混合型:不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能，是人工肝發展的方向。國內外生物型/混合型人工肝尚處于臨床試驗階段,.,人工肝支持治療,李氏人工肝系統（Li-ALS）：我國學者創建的個體化非生物型人工肝支持系統，針對不同病因、不同病情、不同分期的肝衰竭患者采用個體化聯合的人工肝系統。療效較好，適合國內的國情，尤其值得推薦臨床應用。,.,人工肝支持治療,適應證（1）各種原因引起的肝衰竭早、中期，INR在1.52.5之間和血小板50109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者亦可進行治療，但并發癥多見，治療風險大，臨床醫生應評估風險及利益后作出治療決定；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，亦可考慮早期干預。（2）晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反應、移植肝無功能期的患者。,.,人工肝支持治療,相對禁忌證（1）嚴重活動性出血或并發DIC者。（2）對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者。（3）循環功能衰竭者。（4）心腦梗死非穩定期者。（5）妊娠晚期。,.,人工肝支持治療,并發癥出血、凝血、低血壓、繼發感染、過敏反應、低血鈣、失衡綜合征,.,其他治療肝移植,適應證（1）各種原因所致的中晚期肝衰竭，經積極內科綜合治療和（或）人工肝治療療效欠佳，不能通過上述方法好轉或恢復者；（2）各種類型的終末期肝硬化。,.,肝移植,絕對禁忌證難以控制的感染，包括肺部感染、膿毒血癥、腹腔感染、顱內感染、活動性結核病肝外合并難以根治的惡性腫瘤；合并心、腦、肺、腎等重要臟器的器質性病變，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、顱內出血、腦死亡、腎功能不全行腎臟替代治療時間大于1個月；獲得性人類免疫缺陷綜合征病毒（HIV）感染；難以戒除的酗酒或吸毒；難以控制的精神疾病。,.,肝移植,相對禁忌證年齡大于65歲；合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能性病變；肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主干癌栓形成；廣泛門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變等導致無法找到合適的門靜脈流人道者,.,肝移植,移植肝再感染肝炎病毒的預防和治療HBV再感染肝移植術后HBV再感染的預防方案是術前即開始使用核苷（酸）類藥物；術中和術后長期應用高效價乙型肝炎免疫球蛋白，并聯合核苷（酸）類藥物長期治療，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等。近年發現對成功預防術后HBV再感