毒死蜱中毒的診治進展,毒死蜱又稱樂斯本,氯吡硫磷等,屬于有機磷農藥的一種,該藥毒性大,主要用于防治蘋果樹、柑橘樹、水稻等多種咀嚼式和刺吸式口器害蟲.在農村應用十分廣泛,但是,在生產使用、保管過程中防護措施不到位或誤服等原因,導致中毒情況時有發生,是急診常見的危重疾病,毒死蜱中毒與其他有機磷農藥中毒相比,對膽堿酯酶活性的抑制更加明顯.如何提高搶救成功率,減少致殘率及病死率,成為急診科醫師必須熟練掌握的重要內容.,有機磷農藥的毒性,按大鼠急性經口進入體內的半數致死量（LD50）分為4類：一、劇毒類：甲拌磷、內吸磷、對硫磷等。（3911）（1059）（1605）二、高毒類：甲胺磷、氧樂果、敵敵畏、速滅磷等。三、中度毒類：樂果、敵百蟲、久效磷、除草磷等。四、低毒類：馬拉硫磷、辛硫磷、四硫特普、氯吡硫磷（毒死蜱）等。,病例分享,簡要病史,患者周某某，男性，67歲，已婚，寧波人主訴：口服農藥后惡心23小時2018-2-1入院現病史：患者于23小時前服用農藥（具體量、類型不詳）出現惡心，無嘔吐，伴腹痛，全身乏力，大汗淋漓，無畏寒發熱、嘔血、胸痛、胸悶、咳嗽、意識喪失等其他不適。自行開車至“醫院”就診，檢查不詳，考慮“有機磷中毒”立即予洗胃治療，后立即轉至我院急診。既往史：既往有精神病多年（具體不詳），家屬自訴有妄想癥。,簡要病史,本院2018.1.31急-膽堿脂酶測定：膽堿脂酶(CHE)200U/L；血常規：WBC13.8*109，N90.6%；凝血功能、心肌標志物未見異常。,簡要病史,入院查體：T37.6，P109次/分，R18次/分，Bp115/68mmHg，神志清，精神可，瞳孔2.5mm，雙側瞳孔雙側等大等圓，鞏膜無黃染，眼瞼顏面無浮腫，頸靜脈無怒張，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率109次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反痛跳，肝脾肋下未觸及，腸鳴音3-5次/分，移動性濁音陰性，腎區無叩擊痛。雙下肢無浮腫。,診斷：1.有機磷中毒（毒死蜱）2.精神障礙,入院后輔助檢查,急-血氣分析：PHt：7.425，PCO2t：34.0mmHg，PO2t：80.0mmHg，Glu：7.70mmol/L急-腎功能：尿素10.55mmol/L。急-膽堿脂酶測定：膽堿脂酶(CHE)200U/L。急-心肌標志物：CK532U/L，cTnI：0.036ng/ml血常規+超敏C反應蛋白：WBC9.7*109/L，NE82.9%，RBC3.53*1012/L，HGB112g/L，PLT162*109/L，hs-CRP91.6mg/L,入院后輔助檢查,生化篩查+補充生化(2018-02-0209:43)：總蛋白(TP)60.0g/L，白蛋白(ALB)37.1g/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)46U/L，谷氨酰轉肽酶(GGT)9U/L，鉀(K)3.48mmol/L，膽堿酯酶尿常規+尿有形成分(2018-02-02)：尿酮體(KET)1+，尿糖(Glu-U)2+，維生素C(VC)2+，粘液絲(MUCUS)475/LPF。急-膽堿脂酶測定(2018-02-02)：膽堿脂酶(CHE)200U/L。,入院后輔助檢查,腹部B超：左腎囊腫。心臟彩超：升主動脈內徑增寬，主動脈瓣局部退行性變，左心室舒張功能減退。胸部平掃：左肺炎癥纖維灶，建議治療后復查。右肺中葉類小結節。主動脈鈣化。心電圖：竇性心律,治療予“碘解磷定針1givgtttq8h”（18.2.1-18.2.5），碘解磷定1givgtttq12h（18.2.5-18.2.6），碘解磷定0.5givgtttq12h（18.2.6-18.2.9）阿托品針5mg微泵維持治療，出院前減量至4ml/h。及護肝、制酸、護胃補液等對癥支持治療。,治療后復查,急-心肌標志物(cTnI、CK、CK-MB)(2018-02-05)：未見異常。生化篩查+四項補充(2018-02-1110:20)：總蛋白(TP)62.5g/L，白蛋白(ALB)37.5g/L。,急-膽堿脂酶測定(2018-02-01)：膽堿脂酶(CHE)200U/L。急-膽堿脂酶測定(2018-02-02)：膽堿脂酶(CHE)200U/L。急-膽堿脂酶測定(2018-02-04)：膽堿脂酶(CHE)200U/L。急-膽堿脂酶測定(2018-02-05)：膽堿脂酶(CHE)200U/L。急-膽堿脂酶測定(2018-02-08)：膽堿脂酶(CHE)200U/L。急-膽堿脂酶測定(2018-02-11)：膽堿脂酶(CHE)200U/L,討論,患者膽堿酯酶活力一直上升緩慢，文獻也有類似報道可能與以下一些因素有關:(1)毒死蜱對肝臟有毒性作用可致肝細胞受損，減慢對毒死蜱的降價，同時減少膽堿酯酶的合成。（2）毒死蜱是脂溶性化合物，極易儲存于脂肪或脂肪含量高的組織中，緩慢釋放入血，導致血清膽堿酯酶的活性恢復較慢。,毒物的吸收和代謝,有機磷（毒死蜱）,消化道呼吸道皮膚和粘膜,吸收入人體,肝臟,氧化產物毒性增強水解產物毒性降低,48h后完全排出體外,腎臟糞便呼吸,（少量）,排泄,中毒機制,進入體內的有機磷農藥可迅速與膽堿酯酶（ChE）結合，形成磷酰化膽堿酯酶，使ChE失去水解乙酰膽堿（Ach）的能力，造成Ach蓄積而引起膽堿能神經先興奮后抑制的一系列中毒癥狀。,磷酰化膽堿酯酶早期尚可部分水解恢復其活性，老化的磷酰化膽堿酯酶恢復其活性只能靠再生。,體內的膽堿能神經,1交感和副交感神經的節前纖維；2副交感神經節后纖維；3橫紋肌的運動神經肌肉接頭；4一些控制汗腺和血管收縮的交感神經節后纖維；5中樞神經系統。,臨床表現,一、急性中毒癥狀膽堿能危象。1毒蕈堿樣癥狀（M樣癥狀）出現最早。主要是副交感神經末梢興奮所致。腺體分泌亢進：多汗、流涎、口鼻分泌物增多及肺水腫等。平滑肌痙攣：呼吸困難、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉及二便失禁等。瞳孔縮小：虹膜括約肌收縮，使瞳孔縮小（重者針尖樣）。心血管功能抑制：心動過緩、血壓下降和心律失常等。,臨床表現,2煙堿樣癥狀（N樣癥狀）為交感神經節興奮和橫紋肌活動異常。交感神經節和腎上腺髓質興奮：血壓升高、心跳加快、心律失常。橫紋肌神經肌肉接頭受刺激：肌束震顫、肌肉痙攣。（興奮）肌力減退、肌肉麻痹。（抑制）呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。,臨床表現,3中樞神經系統癥狀主要為中樞神經系統功能障礙。早期頭暈、頭痛、倦怠、乏力、共濟失調等，隨后煩躁不安、言語不清及意識障礙。重者腦水腫、癲癇樣抽搐，甚至呼吸中樞麻痹。,臨床表現,二、中間綜合征（IntermediatesyndromeIMS）一些患者在急性中毒后約l4天，出現以肌肉麻痹為特征的臨床表現，常造成猝死。因其發生時間介于急性有機磷中毒膽堿能危象消失后和遲發性神經病變發生前，故稱“中間綜合征”。,主要表現：肢體近端肌肉（頸、上肢）麻痹。顱神經（眼肌、面肌）麻痹。呼吸肌麻痹可致周圍性呼吸衰竭。,發生機理：可能與膽堿酯酶受到長期抑制，影響神經-肌肉接頭處突觸后的功能有關。,臨床表現,三、有機磷遲發性神經病（OPIDP）部分急性有機磷重度中毒患者在癥狀消失后23周，可發生遲發性神經損害，出現感覺、運動型多發性神經病變表現，主要累及肢體末端，可發生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮，多伴有感覺減退。發病機制：可能是由于有機磷農藥抑制神經靶酯酶（NTE）并使其老化所致。,臨床表現,四、并發癥1腦水腫以下情況應考慮有腦水腫：應用足量解毒劑后，其他癥狀已明顯好轉，而意識障礙仍不見好轉；球結膜充血、水腫，兩側瞳孔不等大或眼底視神經乳頭水腫；有中樞性呼吸衰竭表現；相對的脈搏變慢，而血壓升高；頻繁發生噴射性嘔吐。,臨床表現,2中毒性心肌損害第一心音低鈍，心律失常或呈奔馬律，心電圖異常。3猝死其原因有以下幾種可能：中樞性呼吸衰竭；腦水腫、腦疝形成；中毒性心肌損害所致的嚴重心律失常；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；IMS；“反跳”。,臨床表現,4上消化道出血腐蝕性胃腸炎。應激性潰瘍。5肺部感染肺水腫或嘔吐物吸入肺內，并發感染。,診斷要點,1有明確的有機磷農藥（毒死蜱）接觸史2患者衣服、嘔吐物或皮膚有大蒜臭味。3典型的臨床表現：多汗、流涎、瞳孔縮小、肌顫。4全血ChE活力降低可確診。5患者血、胃內容物及可疑污染物的有機磷檢測。6阿托品試驗：阿托品l2mg肌肉或靜脈注射，如很快出現“阿托品化”可排除。7應與中暑、急性胃腸炎、腦炎及其他農藥中毒等鑒別。,治療原則,現場救治現場救治時應注意評估患者生命體征，維持生命體征穩定，迅速清除毒物，有條件時應盡早給予解毒劑治療并盡快轉運至有救治條件的醫療機構。阻止毒物吸收被OPs污染的皮膚、毛發等尚未清洗或清洗不徹底者，應徹底清洗，以終止與毒物的接觸，避免毒物繼續經皮膚黏膜吸收。眼部接觸者應立即用清水或生理鹽水洗胃、吸附等腸道去污措施沖洗。經消化道接觸者，應盡快予以洗胃、吸附等腸道去污措施。,洗胃與催吐洗胃應在中毒后盡早進行，早期、徹底的洗胃是搶救成功的關鍵。而催吐僅在不具備洗胃條件時進行，不主張藥物催吐。對明確AOPP中毒的患者宜用溫清水、2%碳酸氫鈉(敵百蟲禁用)或15000高錳酸鉀溶液(對硫磷禁用)洗胃。當無法立當無法立刻明確患者中毒藥物的種類時，臨床救治中多應用清水洗胃。凡口服Ops中毒者，在中毒后4-6小時均應洗胃，口服Ops量大，中度程度重的患者，若就診時已超過6小時，仍須洗胃，以最大限度地減少毒物吸收。,洗胃,洗胃后放置胃腸減壓24-48小時，間隙性沖洗幾次，有利于毒物的清除。,洗胃方法,1.洗胃管洗胃法：神志清醒者取坐位，不清醒者取側臥位，摘除假牙。胸前圍以防水膠布，經口徐徐插入涂有液體石蠟的洗胃管，在成人插入長度約5055cm。如能抽出胃內容物，或從胃管注入空氣時在上腹部用聽診器能聽到氣過水聲，則證實胃管已入胃內。應先將原胃內容物盡可能抽盡。然后抬高洗胃管的漏斗端(至少要高出病人頭部50cm)，徐徐倒入洗胃液300500ml(小兒酌減)，隨后將漏斗放低，借虹吸原理使胃內液流出；如液體不能順利流出，可用洗胃管中段球囊加壓吸引(先將球囊前端胃管反折，然后壓癟球囊，再將球囊遠端胃管反折，放松球囊及球囊前端胃管)，如此反復灌洗，直至洗出液與灌入液的顏色相同為止。一般成人共需洗胃液510升。灌洗液要稍加溫，近37，防止洗胃后體溫過低及水中毒，否則患者可突然發生陣攣性癲癇。洗胃過程中萬一病人發生驚厥或窒息，應立即停止操作。洗胃后，再自服或經胃管灌入適量解毒劑及瀉劑。,2.注射器抽吸法洗胃：用50ml注射器將洗胃液經胃管注入胃內，每次約300ml，然后抽吸洗胃液，如此反復直至抽出液與洗胃液顏色相同為止。適用于極度衰竭、休克者。3.洗胃機洗胃法,胃造瘺洗胃術：對服毒物量大、胃內容物粗大、洗胃管易堵塞及其他難以行洗胃者，可行胃造瘺洗胃。,具體指征有：a、經插管洗胃失敗者；b、因行氣管插管而不能經口、鼻插洗胃管者；c、高度肺水腫者；d、喉頭水腫或會厭痙攣不能置入洗胃管者；e、胃內容物反復堵塞洗胃管，影響洗胃者f、昏迷病人或有其他經口鼻插胃管禁忌證又必須洗胃者；g、無出血疾患及其他胃造瘺禁忌證者。該方法：a、簡單易行；b、能在直視下反復灌洗，不僅徹底，而且可避免胃管堵塞及嘔吐誤吸窒息，縮短搶救時間，還能清除進入腸腔的毒物，減少了毒物的吸收；c屬創傷手術，增加感染機會，但能爭取時間，搶救患者生命，只要嚴格掌握適應證，仍不失為搶救危重的急性經口中毒的有效措施。,洗胃液的選擇,毒物不明時最好用37左右的清水或加少許食鹽灌洗；毒物已明確者選擇合適的洗胃液洗胃。,洗胃的禁忌證,深度昏迷，洗胃后可引起吸人性肺炎；強腐蝕劑中毒(如強酸、強堿)，有可能引起食道及胃穿孔；揮發性烴類化學物(如汽油)口服中毒，反流吸入后可引起類脂質性肺炎；休克尚未糾正者。但上述禁忌證不是絕對的，應針對個別情況，酌情處理。此外，近期內有上消化道出血、胃穿孔、食管或賁門狹窄或梗阻、高度食管胃底靜脈曲張、主動脈瘤者等均禁忌洗胃。,吸附劑活性炭是一種安全有效，能夠降低胃腸道吸收入血的毒物水平的清除劑，洗胃后可予以活性炭增強腸道毒物清除效果，每次50-100g，需注意的是腸梗阻是給予活性炭治療的禁忌證。導瀉導瀉為常用的清除毒物的方法之一，一般在催吐或洗胃后，常用導瀉藥物有硫酸鈉（15-30g）、硫酸鎂（20-30g）、20%甘露醇（250ml）或復方聚乙二醇電解質散，可經口飯或經胃管注入。嬰幼兒和心血管功能不穩定者慎用，對于腎功能不全者需要檢測血鎂濃度，以免高鎂血癥對神經及呼吸的抑制。,解毒劑復能劑和抗膽堿能藥物目前是AOPP的主要特效復能劑，解毒劑的作用應遵循早期、聯合、足量、重復，以復能劑為主，抗膽堿能藥為輔的原則。a、復能劑復能劑可復活被Ops抑制的膽堿酯酶，直接與有機磷化合物結合使其失去毒性，并具有類似的類似阿托品抗膽堿作用，對橫紋肌神經肌肉接頭阻斷有直接對抗作用。目前常用的藥物有氯磷定，碘解磷定，雙復磷，雙解磷和甲磺磷定。臨床大多推薦氯磷定，氯磷定一般宜肌肉注射，也可靜脈緩慢注射。,因毒死蜱中毒患者血中膽堿酯酶活性上升緩慢，有研究發現，氯磷定微量泵24h持續泵入，保持穩定的高水平血藥濃度，以對抗毒死蜱的延時釋放，利于膽堿酯酶的快速復活。同時便于計算、觀察和調整，避免了肌內注射導致的血藥濃度不穩定和局部不適感。對收治的一定數量的毒死蜱中毒患者取得了較好療效。但需要更多的循證醫學進一步驗證。,b、抗膽堿能藥阿托品阿托品是目前最常用的抗膽堿能藥物，AOPP患者應迅速給予足量的阿托品，并使其達到“阿托品化”，阿托品化與Ops種類、服毒量、中毒時間、洗胃程度、毒物的吸收速度、機體對阿托品敏感性等多個因素有關，主張“在觀察中用藥和用藥中觀察”及個體化原則。鹽酸戊乙奎醚（長托寧）其為具有選擇作用的抗膽堿能藥，主要對M1、M3、M4受體作用，對心率影響小，用藥劑量小，作用時間長，生物半衰期長，重復用藥次數少。,值得一提的是，長托寧作為中樞性抗膽堿藥，在急性毒死蜱中毒的搶救治療上應用也越來越廣泛。對輕、中度中毒患者可完全替代阿托品，但需與氯磷定合用。由于長托寧的半衰期長長托寧較阿托品抗膽堿作用強，尚能改善毒蕈堿樣癥狀，為10.35h，在急救中起效慢，所以在重度毒死蜱中毒的搶救治療上并不能完全替代阿托品，應與阿托品合用。再者長托寧選擇性作用于M受體亞型，對心臟的M受體作用極弱，對心率無明顯影響，所以對心動過緩的患者，應合用阿托品。,血液凈化血液凈化在AOPP的治療中尚存爭議，一方面很多文獻報道血液凈化治療對AOPP中毒治療有效，但因實驗設計，樣本量等方面的問題和缺陷，循證醫學證據不足，另外血液灌流、血液透析以及CRTT等在清除毒物的同時，也會不同程度的吸附、清除血液中的解毒藥物，降低這些藥物的療效，有潛在的誘發中毒癥狀反跳的風險。,我國有機磷中毒專家共識中推薦對重度AOPP患者盡早實行血液灌流治療，血液透析及CRRT治療僅存在合并腎功能不全或MODS等情況進行。血液凈化方式首選血液灌流，應在中毒后24小時內進行。一般2-3次即可，具體情況根據患者病情及毒物濃度監測結果來決定。,脂肪乳劑已有證據顯示，脂肪乳劑可用于解救局麻藥物中毒。動物實驗發現，脂肪乳劑聯合咖啡酸苯乙酯通過降低氧化應激和凋亡來減輕AOPP(毒死蜱)中毒引起的肝損傷。美國2015心肺指南中亦提出，對于因其他形式的藥物中毒導致標準復蘇措施失敗的患者，可以予以脂肪乳劑。然而，脂肪乳劑在AOPP中的治療價值尚缺乏循證醫學依據，仍需進一步研究。,輸血治療輸注新鮮血漿和全血理論上可中和血液中游離有機磷，有助于提升血漿膽堿酯酶活力，但臨床上同樣缺乏循證醫學證據。,此外有體外研究發現，毒死蜱的毒性可抑制乙酰膽堿酯酶、Na+/K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性。鎂離子（MgCl2）通過促進正常