mRNA的發現故事在明確DNA含有基本的遺傳信息后很長的一段時間內，人們對于遺傳信息是如何表達的可以說是一無所知。核苷酸序列的差異是怎樣轉化成一頭大象和一只跳蚤之間的懸殊差別呢？即使在Watson和Crick于1953年提出DNA雙螺旋結構以后的幾年里，科學家對上述問題仍然是一籌莫展。1960年，Franois Jacob和Matthew Meselson確定了蛋白質是在細胞質的核糖體上組裝的。這個重要的發現表明細胞核里的染色體和細胞中的核糖體之間必然有一種聯系的橋梁，即細胞內存在一種將細胞核里的遺傳信息轉移到細胞質的機制。于是，他們提出了mRNA假說。1964年，Sydney Brenner使用實驗證明了mRNA假說是正確的。在mRNA假說提出之前，就有人曾經提出過最簡單的染色體模板假說。這種假說認為，蛋白質是直接在染色體DNA上合成的。然而，該假說一提出，很快就遭到拒絕，因為當時已有證據顯示，蛋白質是在細胞質里合成的。那么，蛋白質究竟在細胞質的哪一個地方組裝而成的呢？為了解決這個問題，Jacob和Meselson開始選用細菌為研究對象。他們將放射性35S 加入到細菌的培養基，以追蹤蛋白質的合成，因為經過幾代的培養，細胞內的Cys和Met應該被35S標記，而被標記的Cys和Met會被參入到合成的多肽鏈上，而不會參入到DNA或糖類上。經過一段時間標記以后，他們使用溫和的方法將細菌打破，然后使用蔗糖密度梯度離心對細胞的組分進行分離，結果發現同位素標記的新合成的蛋白質與核糖體結合。 如果先讓35S短暫標記（脈沖），然后使用大量的32S進行追蹤，那么，就會發現與核糖體結合的放射性存留的時間很短，在追蹤實驗不久，就發現核糖體失去絕大多數放射性，而失去的35S標記出現在細胞的可溶性蛋白上。這說明在脈沖標記期間合成的蛋白質已經完成并離開了核糖體。上述實驗表明，蛋白質是在含有RNA的核糖體上從氨基酸合成而來，一旦合成完成以后，就從核糖體上釋放出來。當確定核糖體是蛋白質合成的場所以后，Jacob和Meselson曾想過：會不會是核糖體里面的RNA作為翻譯的模板呢？也許核糖體RNA負責將細胞核里的遺傳信息傳到細胞質。如果的確如此，那么細胞內應該有許多不同的核糖體。不同的核糖體應該含有不同的RNA模板，而不同的RNA模板應該來自不同的基因，編碼大小不一的蛋白質。然而，這種可能性很快就被排除，因為他們發現核糖體是完全一樣的。既然編碼遺傳信息的DNA在細胞核里，而遺傳信息最后的表達發生在細胞質的核糖體，而現在又發現核糖體RNA也不可能是傳遞信息的媒介，那么，在細胞內肯定存在其他的成分充當遺傳信息傳遞的載體。鑒于細胞內大多數RNA是rRNA，但并不都是rRNA，那么，也許細胞內還有其他種類的RNA充當遺傳的信使。1961年，Jacob和Jacques Monod 提出了信使RNA假說，認為細胞內肯定存在一種特殊的RNA是直接從DNA上合成的，它們的序列與DNA上的基因序列互補，然后被運輸到細胞質為蛋白質合成提供模板。在一種蛋白質合成結束以后，它的mRNA將離開核糖體，為其他的mRNAs“讓路”。mRNA的假說很快得到了Brenner、Jacob和Meselson的實驗確認（圖3527）。他們使用噬菌體感染大腸桿菌，發現感染后不久，就有一種病毒特異性的RNA被合成并很快和細菌內本來存在的含有細菌rRNA的核糖體結合。但這種新的病毒RNA并不是核糖體的永久性成分，而只與核糖體短暫結合。這不正是假說中預測的mRNA 分子嗎？Brenner、Jacob和Meselson的實驗圖解mRNA假說的精髓是，細胞內應該有一類充當信使的RNA分子，它們由許多不同的mRNA分子組成，每一種mRNA在核苷酸序列上對應于DNA分子上一段特定的核苷酸序列。按照這種假說，核糖體RNA無基因特異性，這是與mRNA最重要的差別；核糖體僅僅是作為一種被動的制造蛋白質的工廠，相同的核糖體可以翻譯各種不同的mRNA分子。基因特異性的遺傳信息在假定的mRNA分子上，而不是在核糖體。Brenner、Jacob和Meselson接著要做的事情是改變基因的藍圖，看一看老的核糖體是不是能夠一視同仁地合成出蛋白質。他們首先將大腸桿菌放在含有15NH4Cl和13C-葡萄糖的培養基上培養幾代，讓細菌利用培養基中重的同位素碳源和氮源作為合成糖類、蛋白質和核酸的原料，那么經過若干代培養以后，細菌上各種成分（包括細菌核糖體）被重的同位素標記。然后，他們使用T4噬菌體感染細菌以改變遺傳信息。當時已經知道，這一類病毒感染宿主細胞以后，會破壞細菌DNA，并以自身的DNA作為遺傳信息的來源，指導病毒蛋白質的合成。如果核糖體帶有基因特異性的信息，那么，新的由病毒指導的核糖體也應該產生；相反，如果核糖體僅僅是一種被動的合成蛋白質的工廠，那么，老的細菌核糖體在病毒控制細菌以后照樣被用來合成由病毒DNA指導的蛋白質。于是，他們的實驗要解決的核心問題是，感染細菌的病毒用來制造病毒蛋白質的核糖體需要按照病毒的指令合成新的，還是原有的細菌核糖體就行。于是，Brenner、Jacob和Meselson，先使用重同位素標記細菌，然后，在T4噬菌體感染細菌以后，將細菌轉移到正常的輕的培養基上培養，同時，將放射線標記的RNA合成前體（14C-尿嘧啶）加到培養基上。可以預計，新制造的核糖體將是輕的，新合成的RNA將會帶放射性。按照上述程序，病毒指導的合成進行一段時間以后，裂解細菌，對核糖體進行CsCl 密度梯度離心分析。他們的實驗結果表明，病毒感染的細胞沒有制造新的輕核糖體，它們使用的核糖體仍然是以前重的舊核糖體。由此可見，T4 噬菌體實際上“用舊瓶裝新酒”，利用老的細菌核糖體合成新的病毒蛋白質。新的病毒指導的含有14C標記的RNA在病毒感染以后被合成