動脈粥樣硬化動物模型的綜述【摘要】：動脈粥樣硬化（AS）是引起多種心腦血管疾病的病理生理基礎,隨著AS發生機制和預防、治療方面的不斷深入，迫切需要建立一種簡便易行、重復性好、有較典型病理改變、易于評價及適于干預治療的動物模型。因此建立一種脂質代謝和斑塊與人類相似的實驗性的AS動物模型具有非常重要的意義。本文以家兔和小型豬為AS模型，從模型的優缺點、病理形態學、血脂水平評價方面加以綜述。【關鍵詞】：動脈粥樣硬化、動物模型、斑塊、血脂水平。【正文】：動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)是一種常見的病理現象,是引起多種心腦血管疾病的病理生理基礎和主要原因。積極研究動脈粥樣硬化的發病機制,開發有效防治動脈粥樣硬化的藥物是當今藥理學研究領域的重要課題之一,研究并建立可靠的動脈粥樣硬化動物模型對于探明As的病因、發病機制及防治具有重要的意義。目前，家兔和小型豬是人們用做研究動脈粥樣硬化的主要動物模型。家兔脂蛋白的組成和代謝特點適合研究人的動脈粥樣硬化疾病。家兔在脂代謝方面與人類具有一些相似之處，對病灶飼料的敏感性高，體內低密度脂蛋白含量高，血漿中富含CETP，而CETP在AS發生和發展中具有重要作用。兔在進食富含高膽固醇的飼料后，短時間（3-4個月）便可形成高膽固醇血癥，對外源性高膽固醇吸收率高，容易產生AS斑塊，且不同的飲食結構可產生不同的AS斑塊。家兔AS模型建好后，其胸主動脈斑塊光鏡下可見：AS斑塊各向同性地向管腔內占位，未見典型的纖維帽結構。斑塊內大量的炎性細胞浸潤和泡沫細胞混雜存在，血管壁的中膜和外膜未見典型病理形態學改變。在纖維形態學上，家兔AS的病變更接近于人類AS病變的早期病變：主要是炎性細胞浸潤和泡沫細胞存在。在確定動脈粥樣硬化動物模型建立好后，對其模型的評價也具有很重要的意義。通常，血脂水平（總膽固醇、甘油三酯（TG），高密度脂蛋白HDL，低密度脂蛋白LDL， 載脂蛋白A（ApoA I）,載脂蛋白B（ApoB）是衡量模型的一個重要指標。高脂血癥與AS的關系已經證實，AS的嚴重程度隨血漿膽固醇水平的升高而加重。LDL是血漿膽固醇的主要存在形式，能在血漿內或動脈內膜下經自由基引發的脂質過氧化而轉變為氧化修飾的LDL(ox-LDL)，ox-LDL是AS發生、發展乃至不穩定斑塊形成的關鍵因子。生理狀態下，HDL促進膽固醇逆轉錄，抗炎抗氧化，抗血栓，抗纖溶，具有抗AS的作用。所以血脂水平，特別是LDL的升高和HDL的降低與AS得發病率呈正相關。但最新研究表明，在某些病理情況下HDL抗動脈粥樣硬化受損，可促進動脈粥樣硬化的形成，所以血脂水平的檢測是評價AS 病變的一個公認的必不可少的指標。對用高膽固醇飼料喂養法與免疫反應損傷法結合建立兔動脈粥樣硬化動物模型的研究表明，飼養4周后,模型組血清中甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的含量、丙二醛(MDA)的含量、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、C反應蛋白(CRP)(P0.01)等顯著性升高。目前，應用動物模型研究人類疾病的發生、發展、預防和治療已廣泛使用。而兔動脈粥樣模型的穩定性，為驗證疫苗或藥物的有效性提供了實驗證明。有資料報道，AS病變的進程是可逆的，降脂、鈣拮抗劑治療可延緩AS進展或促進AS 的消退，在基礎實驗和臨床方面也有報道，早期粥樣動脈硬化是可逆轉的。李貴才等通過喂養高脂飼料導致AS病變，在停止喂養高脂飼料的15周內是穩定的，不會完全自行消除脂質斑塊而恢復正常。但是用家兔做AS疾病模型也有些缺點，如必須使血清膽固醇達到很高的水平才能形成斑塊，而這時內臟易于發生脂質沉著，動物壽命短，低抗力差，容易繼發感染而死亡。再者，兔為草食動物，其酯代謝與人體的酯代謝差異較大；實驗發現其冠狀動物病變主要呈現在心臟的小動脈，而人主要發生在冠狀動脈的大分支。小型豬可能是動脈粥樣硬化研究較理想的動物模型，因為小型豬的冠狀動脈循環在解剖學、血流動力學方面與人類很相似，豬血漿脂蛋白的生化性質、LDL結構以及載脂蛋白等也與人類相似。幼豬和成年豬可以自然發生動脈粥樣硬化，其粥樣變前期可與人相比，豬和人對高膽固醇飲食的反應是一樣的。某些品種的老齡豬在飼喂以人的殘羮剩飯后能產生動脈、冠狀動脈和腦血清粥樣硬化病變，與人的病變特點非常相似。單用高膽固醇、高脂肪飼料喂養，容易在相對較短的時間內（918個月）產生實驗性動脈粥樣硬化。此外，進行性的主動脈和冠狀動脈粥樣硬化可以用探針刺傷加上高膽固醇、高脂肪飼料即能很快產生。在對豬動脈粥樣硬化模型的研究中，豬的AS 病變在腹主動脈和髂總動脈處比較明顯。肉眼可見腹主動脈髂總動脈和頸總動脈的有明顯向管腔內突起的AS 斑塊。其腹主動脈AS斑塊的內膜明顯增厚向管腔內突起，表面纖維組織增生，纖維帽深部發生變化，斑塊內可見到較大的只執行粥樣壞死和膽固醇結晶，可見較多的炎性細胞和大量的泡沫細胞浸潤，斑塊肩部校薄，斑塊與中膜融合，斑塊內有出血，斑塊基底鈣化。與上述家兔的AS模型相比，豬的AS分布特征更接近人的AS分布情況，即在腹主動脈和冠狀動脈病變最為明顯。對小型豬AS模型的評價中，血脂水平作為一個重要參考指標。實驗表明：與正常喂食組的小型豬比較,高脂高膽固醇組血漿甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)和總膽固醇水平異常升高；動脈有明顯的脂質條紋及斑塊；動脈粥樣硬化小型豬主動脈組織的LOX-1的mRNA及蛋白質的表達均上調(P0.05)。此外，應用傳統的高脂高膽固醇膳食誘導建立的小型豬動脈粥樣硬化模型，在研究動脈粥樣硬化斑塊破裂、破裂的可控性及量化研究方面均有重要的作用。為了建立類似于人類動脈粥樣硬化病變的斑塊模型，體外研究斑塊穩定性，劉錄山等對小型豬AS模型從血脂水平和斑塊病理形態學特征方面用實驗加以了證實。該模型中斑塊與人類成熟斑塊的高度相似性使其成為研究斑塊穩定性和斑塊破裂的較好模型。從量化比較這一出發點著手，建立了一個體外可控可量化誘導斑塊破裂模型，方法簡單易行，是一個較好的量化研究斑塊破裂和破裂相關因素間關系的實驗模型。但用小型豬作為粥樣動脈硬化模型的缺點是飼養要花一定代價，人工產生動脈粥樣硬化需要類脂質代謝有一定改變，或動脈受到損傷的基礎。動脈粥樣硬化病發生的原因和發病機制一直是醫學領域內的研究課題，AS動物模型的研究成為其研究中不可替代的工具。但是，模型不是原型，由于動物本身的生理特點，現有的模型不可能完全的復制出人類AS的變化和病理過程。綜上可知，家兔和小型豬動物的AS模型在不同研究中能在一定程度上代表人類AS 的病變。其中從兔的病理形態學研究中可知，兔的斑塊形態于人類斑塊的早期病變相接近，可能更加適合于做AS發生早期機制的研究；在形態學分析上，豬的AS病變是最接近于人類AS病變的模型，尤其是豬的冠狀動脈呈現典型的AS病變，此外豬的生物化學、生理特征，血脂譜上，豬也與人類最接近。因此從總的方面來說，豬和家兔是研究AS比較理想的動物模型。加強對臨床AS發病機制的研究，提高對AS的認識水平，結合臨床發病機制及病變特點，建立更加符合人類AS特點的動物模型將對AS的診斷、治療及其預防具有重大的意義。【參考文獻】：1. 劉錄山，唐志晗，任重，唐雅玲，姜志勝，唐朝克. 3中動物模型與人動脈粥樣硬化病變病理形態學分析 J. 南華大學學報(醫學版), 2009， (02)。2. 廣西巴馬小型豬動脈粥樣硬化模型LOX-1表達的研究-中國心血管病研究雜志2007年10期3.成紹武，葛金文，鄧奕輝。降脂通脈方對動脈粥樣硬化家兔血脂及血液流變學的影響J湖南中醫學院學報，2005，（02）。4. 王園園，龍民慧，周磊磊，鄒民吉，徐濤，劉深，王嘉璽，徐東剛。 兔動脈粥樣硬化動物模型的建立和評價 J. 實驗動物科學, 2008, (03).5. 李貴才， 劉占軍 ，徐德鋅 ，高洪喜 ，劉秀霞，魏淑春. 家兔動脈粥樣硬化模型穩定性的觀察(長春生物制品研究所 長春 130062)，2002.6.劉錄山，楊永宗，馮大明，孫文清，唐朝克，唐雅玲，易光輝