CN103316003A鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法 (10)申請公布號103316003A (43)申請公布日xx.09.25103316003A*103316003A* (21)申請號xx10202269.3 (22)申請日xx.05.28A61K31/496(xx.01)A61K47/40(xx.01)A61K47/34(xx.01)A61K47/32(xx.01)A61P31/04(xx.01) (71)申請人山東龍海生物科技有限公司地址276038山東省臨沂市蘭山區棗溝頭鎮閆屯村龍盛科技園申請人臨沂大學 (72)發明人龍君江李振高振珅 (74)專利代理機構青島發思特專利商標代理有限公司37212代理人董寶錁 (54)發明名稱鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法 (57)摘要本發明屬于醫藥領域，具體涉及鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法。 由如下質量份的原料制成鹽酸沙拉沙星1份、CH3-CD或HP-CD25份和高分子藥物輔料15份；其中高分子藥物輔料為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羥丙甲基纖維素中的一種。 稱取鹽酸沙拉沙星，放入氫氧化鈉溶液中，加熱超聲溶解，將CH3-CD或HP-CD加入到鹽酸沙拉沙星溶液中，加熱攪拌，加入高分子藥物輔料，機械研磨，抽濾，經冷凍干燥后制得產品。 本發明鹽酸沙拉沙星包合物增加了鹽酸沙拉沙星的溶解度，提高了鹽酸沙拉沙星的載藥量和收率，增強了其化學穩定性。 (51)Int.Cl.權利要求書1頁說明書3頁附圖2頁 (19)中華人民共和國國家知識產權局 (12)發明專利申請權利要求書1頁說明書3頁附圖2頁 (10)申請公布號103316003A103316003A*103316003A*1/1頁21.一種鹽酸沙拉沙星包合物，其特征在于由如下質量份數的原料制成鹽酸沙拉沙星1份、CH3-CD或HP-CD25份和高分子藥物輔料15份。 2.根據權利要求1所述的鹽酸沙拉沙星包合物，其特征在于高分子藥物輔料為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羥丙甲基纖維素中的一種。 3.一種權利要求1或2所述的鹽酸沙拉沙星包合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 （1）將鹽酸沙拉沙星放入氫氧化鈉溶液中，超聲； （2）稱取CH3-CD或HP-CD，加入到步驟 （1）得到的溶液中，加熱攪拌； （3）將高分子藥物輔料加入到步驟 （2）得到的溶液中，機械研磨2030min，抽濾，冷凍干燥，制得產品。 4.根據權利要求3所述的鹽酸沙拉沙星包合物的制備方法，其特征在于步驟 （1）中所述的超聲條件為在4060水浴、38-42KHz條件下超聲1530min。 5.根據權利要求3所述的鹽酸沙拉沙星包合物的制備方法，其特征在于步驟 （1）中氫氧化鈉溶液的濃度為0.02-0.04M。 6.根據權利要求3所述的鹽酸沙拉沙星包合物的制備方法，其特征在于步驟 （2）中加熱攪拌的溫度為3040，時間為24小時。 7.根據權利要求3所述的鹽酸沙拉沙星包合物的制備方法，其特征在于步驟 （3）所述的冷凍干燥的條件為溫度為-30-40，時間為1624h。 權利要求書103316003A21/3頁3鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法技術領域0001本發明屬于醫藥領域，具體涉及鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法。 背景技術0002鹽酸沙拉沙星（Sarafloxacin hydrochloride）是動物專用的第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣，抗菌活性強，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及霉形體均表現出良好的抗菌作用，尤其是大腸桿菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、多殺性巴氏桿菌、彎曲桿菌等腸桿菌。 鹽酸沙拉沙星吸收迅速，代謝快，幾乎無殘留，與許多抗菌藥物無交叉耐藥現象，主要用于敏感菌引起的畜禽消化系統、呼吸系統、泌尿道感染和霉形體病的治療。 但由于鹽酸沙拉沙星溶在水中幾乎微溶，味微苦，有引濕性，遇光、熱色漸變深，化學穩定性差。 而且，市售的鹽酸沙拉沙星注射液pH值較高(9.910.5)，肌肉注射后，在短期內有刺激性。 目前，獸醫臨床上現有的劑型限制了其藥效的發揮及使用。 0003包合技術是現代藥劑學領域廣泛應用的一項制劑技術，通過主分子對客分子的在溫和條件下的包合作用，從而改變客體分子的物理化學性質，如水溶性、穩定性、揮發性等，起到掩蓋藥物的不良氣味，增加藥物的溶解度，調節釋藥速度，提高藥物的穩定性和生物利用度等目的。 CH3-CD和HP-CD是制藥工業中常用的包合輔料，它具有“外親水、內疏水”的特殊分子結構，可以與極性、大小、形狀和性質適宜的藥物分子形成包合物，從而改變藥物的溶解特性。 0004因此，如果能增加鹽酸沙拉沙星的溶解度，改善其適口性，提高其包合率和收率，增強其化學穩定性，降低鹽酸沙拉沙星的刺激性，減少毒副作用，可擴大其使用范圍，提高鹽酸沙拉沙星的獸醫臨床治療效果。 而鹽酸沙拉沙星包合物針對以上問題給出了具體解決方案。 目前，國內、外尚無鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法的研究報道。 故將其制成包合物具有重要的獸醫臨床應用價值。 發明內容0005本發明的目的是提供一種鹽酸沙拉沙星包合物及其制備方法，增加鹽酸沙拉沙星的溶解度，提高鹽酸沙拉沙星的載藥量和收率，增強其化學穩定性。 0006本發明所述的鹽酸沙拉沙星包合物，由如下質量份數的原料制成0007鹽酸沙拉沙星1份、CH3-CD或HP-CD25份和高分子藥物輔15份；0008其中高分子藥物輔料為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羥丙甲基纖維素中的一種。 0009在包合物中加入高分子藥物輔料后，使包合反應的焓變（H）和熵變（S）負值增大，使包合作用的自發趨勢增大，包合反應更容易進行，具有增溶和提高CH3-CD或HP-CD包合率的作用。 0010本發明所述的鹽酸沙拉沙星包合物的制備方法，采用水溶液攪拌法制備，包括以下步驟說明書103316003A32/3頁40011 （1）稱取鹽酸沙拉沙星，放入氫氧化鈉溶液中，在4060水浴38-42KHz條件下超聲1530min；0012 （2）稱取CH3-CD或HP-CD，加入到 （1）得到的溶液中，加熱攪拌；0013 （3）將高分子藥物輔料加入到 （2）得到的溶液中，機械研磨2030min，抽濾，冷凍干燥，溫度為-30-40，時間為1624h，制得產品。 0014氫氧化鈉溶液的濃度為0.02-0.04M。 0015步驟 （2）中加熱攪拌的溫度為3040，時間為24小時。 0016綜上所述，本發明具有以下優點0017 （1）本鹽酸沙拉沙星包合物，增加鹽酸沙拉沙星的溶解度，提高鹽酸沙拉沙星的載藥量和收率，增強其化學穩定性。 0018 （2）在包合物中加入高分子藥物輔料，使包合作用的自發趨勢增大，包合反應更容易進行，具有增溶和提高包合率的作用。 0019 （3）制備方法簡單易操作。 附圖說明0020圖1為鹽酸沙拉沙星X射線衍射圖譜；0021圖2為CH3-CDX射線衍射圖譜；0022圖3為HP-CDX射線衍射圖譜；0023圖4為鹽酸沙拉沙星CH3-CD物理混合物X射線衍射圖譜；0024圖5為鹽酸沙拉沙星HP-CD物理混合物X射線衍射圖譜；0025圖6為實施例1制備的鹽酸沙拉沙星CH3-CD包合物X射線衍射圖譜；0026圖7為實施例2制備的鹽酸沙拉沙星HP-CD包合物X射線衍射圖譜。 具體實施方式0027下面結合實施例對本發明做進一步說明。 0028實施例10029稱取鹽酸沙拉沙星6.4g，溶解于100ml0.02M氫氧化鈉溶液中，在60水浴40KHz條件下超聲15min，另稱取CH3-CD20.0g加入到鹽酸沙拉沙星溶液中，加熱攪拌，溫度為35，時間為3小時，將聚乙烯吡咯烷酮6.4g加入到CH3-CD鹽酸沙拉沙星溶液中，機械研磨30min，抽濾，置-30冷凍干燥器中，冷凍干燥24h，即得到鹽酸沙拉沙星CH3-CD包合物。 0030鹽酸沙拉沙星的溶解度為0.074mg/mL，實施例1制備得到的鹽酸沙拉沙星CH3-CD包合物的溶解度為1.71mg/mL，溶解度提高了23.1倍，載藥量為18.1%，包合率為85.9%。 0031實施例20032稱取鹽酸沙拉沙星5.1g，溶解于100ml0.03M氫氧化鈉溶液中，在50水浴38Hz條件下超聲30min；另稱取HP-CD20.0g加入到鹽酸沙拉沙星溶液中，加熱攪拌，溫度為35，時間為2小時，將聚乙二醇600025.5g加入到HP-CD鹽酸沙拉沙星溶液中，機械研磨20min，抽濾，置-35冷凍干燥器中，冷凍干燥20h，即得到鹽酸沙拉沙星HP-CD包合說明書103316003A43/3頁5物。 0033鹽酸沙拉沙星的溶解度為0.074mg/mL，實施例2制備得到的鹽酸沙拉沙星HP-CD包合物的溶解度為1.79mg/mL，溶解度提高了24.2倍，載藥量為9.7%、包合率為92.1%。 0034實施例30035稱取鹽酸沙拉沙星5.0g，溶解于100ml0.04M氫氧化鈉溶液中，在40水浴42KHz條件下超聲25min；另稱取HP-CD10.0g加入到鹽酸沙拉沙星溶液中，加熱攪拌，溫度為30，時間為3小時，將羥丙甲基纖維素15g加入到HP-CD鹽酸沙拉沙星溶液中，機械研磨20min，抽濾，置-40冷凍干燥器中，冷凍干燥16h，即得到鹽酸沙拉沙星HP-CD包合物。 0036鹽酸沙拉沙星的溶解度為0.074mg/mL，實施例3制備得到的鹽酸沙拉沙星HP-CD包合物的溶解度為1.63mg/mL，溶解度提高了22.0倍，載藥量為15.3%、包合率為88.6%。 0037圖1為鹽酸沙拉沙星X射線衍射圖譜，說明鹽酸沙拉沙星有多個特異性的結晶衍射峰。 0038圖2為CH3-CDX射線衍射圖譜，說明CH3-CD無明顯的結晶衍射峰。 0039圖3為HP-CDX射線衍射圖譜，說明-CD無明顯的結晶衍射峰。 0040圖4為鹽酸沙拉沙星CH3-CD物理混合物X射線衍射圖譜，說明鹽酸沙拉沙星CH3-CD物理混合物的峰型為兩種物質的疊加，即藥物未被包合。 0041圖5為鹽酸沙拉沙星HP-CD物理混合物X射線衍射圖譜，說明鹽酸沙拉沙星HP-CD物理混合物的峰型為兩種物質的疊加，即藥物未被包合。 0042圖6為實施例1制備的鹽酸沙拉沙星CH3-CD包合物X射線衍射圖譜；說明鹽酸沙