CTD格式申報(bào)資料(原料藥)CTD 格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求(原料藥)一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫(xiě)要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名,化學(xué)文摘(CAS )號(hào)以及其它名稱(包括國(guó)外藥典收 載的名稱) 。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量,如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說(shuō)明。 3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì) (一般來(lái)源于藥典和默克索引等) , 具體包括如下信息:性狀 (如 外觀,顏色,物理狀態(tài) ) ;熔點(diǎn)或沸點(diǎn);比旋度,溶解性,溶液 pH, 分配系數(shù),解離常數(shù), 將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)(如多晶型、溶劑化物、或水合物) ,粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱(一定要寫(xiě)全稱) 、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。 3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制(1)工藝流程圖:按合成步驟提供工藝流程圖,標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成 的原料藥, 還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式, 其中應(yīng)包括起始原料、 中間體、 所用反應(yīng)試劑的分子式、 分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。(2)工藝描述:按工藝流程來(lái)描述工藝操作,以注冊(cè)批為代表,列明各反應(yīng)物料的投料量 及各步收率范圍,明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。(3)生產(chǎn)設(shè)備:提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。(4)說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制按照工藝流程圖中的工序,以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料(如起始物料、反應(yīng) 試劑、溶劑、催化劑等) ,并說(shuō)明所使用的步驟。示例如下:物料控制信息提供以上物料的質(zhì)量控制信息, 明確引用標(biāo)準(zhǔn), 或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) (包括項(xiàng)目、 檢測(cè)方法和限 度) ,并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始原料,尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。 3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟(包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟)及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn), 包括項(xiàng)目、 方法和限度, 并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資 料。3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料, 包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。 對(duì)于其他原料藥可僅提 供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿, 但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承 諾書(shū)。 驗(yàn)證方案、 驗(yàn)證報(bào)告、 批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào), 且應(yīng)由合適人員 (例如 QA 、 QC 、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等)簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)(包括文獻(xiàn)依據(jù)和 /或理論依據(jù)) 。提供詳細(xì)的研究資料 (包括研究方法、 研究結(jié)果和研究結(jié)論) 以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性 以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化 (包括批量、 設(shè)備、 工藝參數(shù)以及工藝路線 等的變化)及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,示例如下:工藝研究數(shù)據(jù)匯總表注 1:說(shuō)明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途,例如工藝驗(yàn)證 /穩(wěn)定性研究;注 2:說(shuō)明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與 S.2.2項(xiàng)下工藝一致,如不一致,應(yīng)明確不同點(diǎn)。 3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)(1)結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析, 如可能含有立體結(jié)構(gòu)、 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào),如用到對(duì)照品,應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及 批號(hào); 提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。 具體要求參見(jiàn) 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu) 確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 。(2)理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息,包括:性狀 (如外觀,顏色,物理狀態(tài) ) ;熔點(diǎn)或沸點(diǎn);比旋度, 溶解性,吸濕性,溶液 pH, 分配系數(shù),解離常數(shù),將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)(如多晶型、 溶劑化物、或水合物) ,粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì) (包括有機(jī)雜質(zhì), 無(wú)機(jī)雜質(zhì), 殘留溶劑和催化劑) , 分析雜質(zhì)的來(lái)源(合成原料帶入的,生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的) ,并提供 控制限度。示例如下:雜質(zhì)情況分析對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來(lái)加以說(shuō)明; 對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行 控制以及控制的限度,應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、 限度不同, 應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō) 明。3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。3.2.S 4.3分析方法的驗(yàn)證按照 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 、 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò) 程技術(shù)指導(dǎo)原則 、 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 、 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原 則 等以及現(xiàn)行版 中華人民共和國(guó)藥典 附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料, 可 按檢查方法逐項(xiàng)提供,以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果,并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下:含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮,總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究,提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5 對(duì)照品藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品,應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號(hào)。藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品,應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過(guò)程。3.2.S.6 包裝材料和容器(1)包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件:注 1:關(guān)于包材類型,需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如,復(fù)合膜袋包裝組成為:聚酯 /鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。 提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告(可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商) 。(2)闡述包材的選擇依據(jù)。(3)描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、 考察條件、 考察指標(biāo)和考察結(jié)果, 對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分 析,并提出貯存條件和有效期。可以表格形式提供以上資料,具體可參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。 3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察,并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一 批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察,如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果, 并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。 色譜數(shù)據(jù) 和圖譜提交要求參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。說(shuō)明 :對(duì)于選用 CTD 格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人,應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研 究資料和圖譜。 申報(bào)資料的格式、 目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能