1,第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥,2,第一節 抗癲癇藥,一、簡 介 定義和發病機理：癲癇是一種反復發作的神經系統疾病，發作時多伴有腦局部病灶的神經元興奮性過高，而產生陣發性的異常高頻放電，并向周圍擴散而出現大腦功能短暫失調的綜合癥。表現為突然發作，短暫運動、感覺功能和精神異常。發作時伴有異常腦電圖。,3,癲癇發作時EEG異常改變,4,遺傳因素炎癥腫瘤外傷瘢痕寄生蟲病焦慮激動失眠或勞累,癲癇發作的誘因,5,癲癇的分類：,一.局限性發作1、單純性局限性發作2、復合性局限性發作二.全身性發作1、失神性發作（小發作）2、肌陣攣性發作3、強直-陣攣發作（大發作）4、癲癇持續狀態： 大發作持續時間過長；發作頻繁。,6,危害：癲癇的發病率很高，患者不僅身心受到傷害，而且嚴重影響學習、工作甚至日常生活。治療：目前對于癲癇的治療仍以藥物治療為主，目的在于減少或防止發作，但不能有效地預防和治愈。病人需長期用藥，有的甚至需要終生用藥。,7,藥物作用機制：抑制病灶神經元異常放電，遏制異常放電在正常腦組織的擴散。作用方式：增強腦內抑制性遞質的作用(GABA)干擾膜離子通道的通透性Na+、Ca2+，發揮膜穩定作用,8,第二節 常用抗癲癇藥,苯妥英鈉(Sodium phenytoin) 又名大侖丁【藥理作用與機制】 抗癲癇作用機制較為復雜，實驗證明它不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止病灶部位的異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴散。與抑制突出傳遞的強直后增強有關。苯妥英鈉具有膜穩定作用，能降低細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的內流，從而降低了細胞膜的興奮性，使動作電位不易產生。,9,苯妥英鈉的藥理作用基礎是對細胞膜的穩定作用。膜穩定作用機制概括如下：1.阻斷電壓依賴性鈉通道 2.阻斷電壓依賴性鈣通道 3.對鈣調素激酶系統的影響 苯妥英鈉能明顯抑制鈣調素激酶的活性，影響突觸傳遞功能。,10,對強直后增強（PTP）的影響 治療濃度的苯妥英鈉能夠選擇性地阻斷PTP的形成。 突觸傳遞的強直后增強（post tetanic potentiation, PTP）。PTP是指反復高頻電刺激突觸前神經纖維后，引起的突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應增強的現象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴散過程中也起易化作用。,11,苯妥英鈉的體內過程:,1.口服吸收慢而不規則，連續服用6-10天 才達到有效血藥濃度。2.因呈強堿性（pH=10.4）刺激性大,不宜肌注，癲癇持續狀態時可靜脈注射3.個體差異明顯，最好在臨床藥物濃度監測下給藥。,12,【臨床應用】,1.抗癲癇 苯妥英鈉是治療癲癇大發作和局限性發作的首選藥。對精神運動性發作亦有效，但對小發作無效。2.治療外周神經痛 治療三叉神經痛和舌咽神經痛，這種作用可能與其穩定神經細胞膜有關。 3.抗心律失常。,13,【不良反應與注意事項】,1.局部刺激 苯妥英鈉堿性較強，對胃腸道有刺激性，口服易引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，宜飯后服用。靜脈注射可發生靜脈炎。長期應用還能使齒齦增生，發生率約20%，注意口腔衛生，防止齒齦炎，經常按摩齒齦可以減輕。一般停藥36個月后可自行消退。,14,2.神經系統 藥量過大引起急性中毒，導致小腦-前庭系統功能失調，表現為眼球震顫、復視、共濟失調等。嚴重者可出現語言障礙、精神錯亂、甚至昏睡、昏迷等。3.造血系統 長期應用可導致葉酸缺乏，發生巨幼紅細胞性貧血，可能與本藥抑制葉酸吸收和代謝，以及抑制二氫葉酸還原酶的活性有關，可用甲酰四氫葉酸治療。,15,4.過敏反應 少數患者發生皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血和肝壞死。長期用藥者應定期檢查血常規和肝功能，如有異常應及早停藥。5.骨骼系統 本藥能誘導肝藥酶，可加速維生素D的代謝，長期應用可致低血鈣癥，兒童患者可發生佝僂病樣改變。少數成年患者可出現骨軟化癥。必要時應用維生素D預防。,16,6.其他反應 偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結腫大等。早孕婦女服藥后，可偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟?？墒拱d癇發作加劇，甚至誘發癲癇持續狀態。,17,體內過程口服吸收慢而不規則血漿蛋白結合率75-80%,中等肝內生成活性代謝產物t1/2 35h肝藥酶誘導劑，連續用藥34 周后t1/2 可縮短約50%,又名酰胺咪嗪，結構類似三環抗抑郁藥。,卡馬西平（Carbamazepine）,18,卡馬西平(Carbamazepine,【作用機制】卡馬西平的作用機制目前尚不清楚，可能是降低神經細胞膜對Na和Ca2的通透性，降低神經元的興奮性和延長不應期。亦可能與增強GABA神經元的突觸傳遞功能有關。,19,卡馬西平,卡馬西平是一種很有效的廣譜抗癲癇藥，對于各類型癲癇均有不同程度的療效，對精神運動性發作療效較好，是治療局限性發作和大發作的首選藥之一，對小發作（失神性發作）效果差。對癲癇并發的精神癥狀亦有效。卡馬西平對三叉神經痛療效優于苯妥英鈉，對舌咽神經痛也有效。還具抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥患者，其副作用比鋰鹽少而療效好。治療尿崩癥,20,苯巴比妥(phenobarbital,luminal)又名魯米那,除鎮靜、催眠作用外，是巴比妥類中最有效的一個抗癲癇藥?！咀饔脵C制】抗癲癇作用機制尚未完全闡明，可能與其以下作用有關：作用于突觸后膜上的GABA受體，增加氯離子的電導，導致膜超級化，降低其興奮性；作用于突觸前膜，阻斷前膜對Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經遞質（NA，Ach和谷氨酸等）的釋放。此外，巴比妥類也抑制電壓依賴性Ca2+通道。,21,【臨床應用】苯巴比妥以其起效快、療效好、毒性低和價格低廉等優點，用于防治癲癇大發作及治療癲癇持續狀態。對單純性局限發作及精神運動性發作亦有效，但對小發作、嬰兒痙攣效果差。 均不作首選。【不良反應和注意事項】在較大劑量可出現嗜睡、精神萎靡、共濟失調等副作用，用藥初期較明顯，長期使用則產生耐受性。偶可發生巨幼紅細胞性貧血、白細胞減少和血小板減少。,22,撲米酮(Primidone),又名去氧苯比妥或撲癇酮。 撲米酮對大發作及局限性發作療效較好，可作為精神運動性發作的輔助藥。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協同作用。撲米酮與苯巴比妥相比并無特殊優點，且價格較貴，故只用于其他藥物不能控制的病人。不宜與苯巴比妥合用。,23,乙琥胺(Ethosuximide),臨床對小發作（失神性發作）有效，其療效雖不及氯硝西泮，但副作用及耐受性的產生較后者為少，故為防治小發作的首選藥。對其他癲癇類型無效。乙琥胺的作用機制與選擇性抑制丘腦神經元T型Ca2+通道有關。,24,丙戊酸鈉(Sodium valproate),丙戊酸鈉為一種新型廣譜抗癲癇藥，其化學名為二丙基醋酸鈉。臨床上對各類型癲癇都有一定療效，對大發作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥。當后兩藥無效時，用本藥仍有效。對小發作療效優于乙琥胺，但因其肝臟毒性，一般不作首選。對精神運動性發作療效與卡馬西平相似。大發作合并小發作的首選藥。,25,【作用機制】 丙戊酸鈉不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴散。1）與GABA有關： 抑制腦內GABA轉氨酶，減慢GABA的代謝 提高谷氨酸脫羧酶活性，使腦內GABA含量增高 提高突觸后膜對GABA的反應性，增強GABA能神經 突觸后抑制2）抑制Na+通道和Ca2+通道,丙戊酸鈉(Sodium valproate),26,【不良反應】嚴重毒性為肝功能損害，約有25%的患者服藥數日后出現肝功能異常，尤其是在開始用藥的前幾個月較常見，故在用藥期間應定期檢查肝功能。孕婦慎用。,丙戊酸鈉(Sodium valproate),27,苯二氮卓類(Benzodiazepine),苯二氮卓類有抗癲癇及抗驚厥作用，臨床常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮，勞拉西泮。其抗驚厥作用機制可能與其特異性地與苯二氮卓受體結合增強腦內GABA抑制功能有關。此外，尚可提高Ca2+依賴性K+電導，這也有助于減弱神經元的興奮性。,28,1.地西泮（diazepine,安定） 是治療癲癇持續狀態的首選藥，靜脈注射顯效快，且較其他藥物安全。2.硝西泮（nitrazepam,硝基安定） 主要用于癲癇小發作，特別是肌陣攣性發作及嬰兒痙攣等。3.氯硝西泮（clonazepam,氯硝安定） 是苯二氮卓類中抗癲癇譜比較廣的抗癲癇藥物。對癲癇小發作療效比地西泮好，靜脈注射也可治療癲癇持續狀態。對肌陣攣性發作、嬰兒痙攣也有良效。,29,苯妥英鈉：大發作卡馬西平：廣譜，大發作苯巴比妥：大發作乙琥胺：小發作丙戊酸鈉：廣譜，大發作合并小發作苯二氮卓類：癲癇持續狀態,30,三、應用抗癲癇藥注意事項,1、一年內偶發12次者，一般不用藥物預防。2、單純型癲癇選用一種有效藥即可，一般先從小劑量開始，逐漸增量，至獲得理想療效時維持治療。若一種藥難于奏效或混合型癲癇患者，常需聯合用藥。,31,3在治療過程中不宜隨便更換藥物，必要時須采用過渡換藥方法，即在原藥基礎上加用新藥，待其發揮療效后再逐漸撤掉原藥。即使癥狀完全控制后，也不隨意停藥，至少維持23年再逐漸停藥。否則會導致復發。4長期使用抗癲癇藥時，需注意毒副作用，密切觀察和定期進行有關檢查。,三、應用抗癲癇藥注意事項,32,第三節 抗驚厥藥,驚厥是由于中樞神經系統過度興奮而引起的全身骨骼肌強烈的不隨意收縮，呈強直性或陣攣性抽搐，常見于高熱、子癇、破傷風、癲癇大發作及某些藥物中毒引起中樞神經的過度興奮。常用巴比妥類、地西泮或水合氯醛治療，也可注射硫酸鎂抗驚厥。,33,【藥理作用】硫酸鎂可因給藥途徑不同而產生完全不同的藥理作用。1、口服硫酸鎂有瀉下及利膽作用，但很少吸收。2、注射給藥則產生吸收作用，可引起中樞抑制和骨骼肌松弛。3、注射給藥還可引起血管擴張，導致血壓下降。,硫酸鎂