藥物代謝動力學臨床應用 天津醫科大學婁建石,一、概述 dynamics 藥物 機體 kinetics概念： 藥代動力學(pharmacokinetics，PK)是研究藥物及代謝物在體內隨時間變化過程的學科，簡稱藥代學或藥動學。,研究對象: 人體、動物研究特點： 數學 + 藥理學研究內容： 體內過程、速率過程,體內過程： 吸收、分布、代謝、排泄(ADME系統)速率過程: 曲線、類型、參數、模型,學習目的: 新藥研發 藥物評價 合理用藥,二、應用范圍,BA測定和BE評價給藥方案制定治療藥物監測特殊人體藥代動力學群體藥代動力學局部藥代動力學中草藥藥代動力學生物制品藥代動力學緩釋劑藥代動力學眼內藥代動力學圍產期藥代動力學麻醉藥藥代動力學,生物利用度測定和生物等效性評價,生物利用度(bioavailability, BA)概念：,廣義指藥物吸收進入體循環的程度和速度，AUC、Cmax、Tmax、 Cmax/Tmax、 Cmax/AUC、吸收百分率等狹義指藥物被機體實際利用的程度，F 和 F,1. 比較不同給藥途徑2. 比較不同劑型3. 比較不同廠家4. 比較不同批次,生物利用度測定的意義：,絕對生物利用度,相對生物利用度,生物利用度的測定方法：,1. 藥代動力學方法 血漿藥物濃度（單次或多次） 尿藥排泄總量（單次或多次） 代謝物尿排泄總量（單次或多次）2. 藥理效應法3. 體外法,等效性的概念,1. 化學等效 (chemical equivalent) 指主藥成分化學等同。2. 藥劑等效 (pharmaceutical equivalent) 指主藥成分等同，劑型等同。3. 治療等效 (therapeutic equivalent) 指臨床療效等同。4. 生物等效 (bioequivalent) 指生物利用度等同。,生物等效性評價的方法,1. 方差分析 (analysis of variance)2. 雙-單側 t 檢驗 (two-one-sided t test)3. 非對稱置信區間法 (1-2 confidence interval)4. 非參數檢驗 (nonparametrics test)5. 后驗概率法 (Bayesian)6. 對稱性置信區間法 (Westlake)7. 配對 t 檢驗 (t-paired test)8. 改良 t 檢驗 (Hauck and Anderson)9. 把握度法 (power),18例志愿者單次口服阿司匹林300mg后的藥時曲線,舉例,咀嚼片 水溶片Cmax 28.586.71 27.286.94Tmax 0.790.20 0.850.21AUC 158.5071.84 147.8272.26F 101.0713.55,18例志愿者單次口服阿司匹林300mg后的主要藥代參數,F檢驗 雙-單 t 檢驗 1-2檢驗 非參數檢驗Cmax p0.05 p0.05 96.4113.2Tmax p0.05 p0.05 p0.05AUC p0.05 p0.05 99.4111.6,18例志愿者單次口服阿司匹林300mg 后的主要藥代參數生物等效性評價,結論：兩藥生物利用度等效,給藥方案制定,1.體內藥量或濃度的計算2.給藥劑量計算3.給藥間隔計算4.給藥速度計算5.給藥時間計算,例1：以每小時150mg的速度靜滴利多卡因，問穩態濃度是多少？滴注經歷10小時血藥濃度是多少？（已知 t1/2=1.9h, Vd=100L）,1.體內藥量或濃度的計算,例2：某藥口服液在體內為一房室模型，已知Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=30L，現每隔8h服藥0.5g，求第七次服藥后的血藥濃度。,2. 給藥劑量計算,例1：病人體重70kg, F=0.85, Vd=140L, t1/2=3.5h, =6h, CSS=0.4g/ml, 問D=?,例2：已知某藥Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=10L， F=0.8， CSS=2.2ug/ml，臨床按每日3次，每次30mg給藥，問首次劑量是多少？,3.給藥間隔計算,例1：給體重70kg的患者服用普魯卡因酰胺膠囊500mg，若使CSS=4 ug/ml，給藥間隔多少為宜？（F=0.85, t1/2=3.5h, Vd=2L/kg）,4.給藥速度計算,例1：肝素對某患靜脈血栓的病人的 t1/2=0.83h, 理想的CSS為0.3 U/ml, Vd=4.5L, 問應取最佳滴速為多少？,5.給藥時間計算,例1：普魯卡因酰胺治療所需的濃度為48 g/ml，已知Vd=2L/kg, t1/2=3.5h, 對體重50kg的病人以20mg/min速度滴注, 問至少滴注多長時間？不宜超過多長時間？,治療藥物監測（TDM）,概念：通過測定血藥濃度探討其與療效和毒性反應的關系，以藥代學原理為指導，為臨床制定和調整個體化給藥方案提供依據。特點：臨床藥代學 + 分析技術目的：安全、有效、合理,1. 安全范圍窄、治療指數低、毒性較大的藥物2. 非線性動力學特征的藥物3. 有相互影響的聯合藥物4. 藥效和血藥濃度不平行的藥物5. 個體差異較大的藥物6. 長期用藥7. 療效不佳時8. 診斷和處理藥物出現毒性反應時9. 新生兒和嬰幼兒、老年人10.嚴重胃腸道、心、肝、腎等疾病影響藥物療效的,TDM的指征：,類 別 藥 名強心甙類: 洋地黃毒甙、地高辛抗心律失常藥: 全部抗癲癇藥: 全部抗抑郁藥: 三環類抗躁狂癥藥: 碳酸鋰抗風濕藥: 阿斯匹林、水楊酸、保泰松抗喘藥: 茶堿類抗凝血藥： 香豆素類抗腫瘤藥: 全部抗感染: 氨基糖苷類、氯霉素、萬古霉素抗結核藥: 異煙肼免疫抑制劑： 環孢素,TDM的藥物類別,血液：血清、血漿、全血尿液唾液膽汁腦脊液其它：乳汁、汗液、淚液、 羊水、腹水等,TDM采集體液樣品種類：,TDM測定方法： 質譜法：MS-GC、MS-LC 色譜法：HPLC、GC 光譜法：UV、FSPM 免疫法：FIA、FPIA、 RIA、IRA、 ELISA,TDM常用計算方法：,1. 單純集合法（naive pooled data, NPD）2. 標準二步法（standard two-stage, STS）3. 一點法（one-point method）4. 重復一點法(repeated one-point method),1. 單純集合法（naive pooled data, NPD）,將所有個體的原始數據合并取均數，共同對模型擬合曲線，得出樣本的藥代參數。,2. 標準二步法（standard two-stage, STS）,先將個體血藥濃度數據對模型擬合曲線，求出個體藥代參數，再求出藥代參數的均值和標準差作為樣本的藥代參數。,3. 穩態一點法（CSS one-point method）,在一次服藥后的消除相取樣或多次服藥后血藥濃度達穩態時在峰、谷或1.44t1/2時取樣，假設劑量與血藥濃度呈線性關系，則：,4. 重復一點法(repeated one-point method),每次服藥后在一點法取樣時間點上重復取樣，見下圖,t1,t2,C1,C2,C2 - C1,取對數后整理得：,求出Ke后代入濃度公式，求出Css(min), 即可得到調整劑量。,5. 飽和狀態時,當劑量與血藥濃度不符合線性，即不呈比例時應采用米氏模型的方程式：,應給予兩次不同劑量分別測得C（SS）1 和C（SS）2，才能求出Km 和Vm ,再算出調整劑量D。,重要器官疾病狀態下的藥代動力學,腎臟功能不良肝臟功能不良心力衰竭血漿蛋白減少消化道疾病,腎臟功能不良,對吸收的影響：由于腎衰患者的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道功能紊亂所導致。如弱酸性藥和弱堿性藥。電解質和胃腸運動紊亂可以影響口服藥物的吸收。酸血癥和微循環灌注不良可以影響肌注或皮下注射藥物的吸收。如phenytoin和Benzodiazepines藥物。,腎臟功能不良,對分布的影響：由于腎衰患者電解質紊亂和蛋白質丟失所導致。電解質紊亂可以影響藥物的分布。如弱酸性藥物水楊酸和苯巴比妥易分布到中樞，弱堿性藥物難以進入細胞內。蛋白質丟失可以影響高血漿蛋白結合藥物，使游離藥物濃度增加。脂肪的丟失可以使脂溶性藥物的分布容積減小，水溶性藥物分布容積增大。如硫噴妥的麻醉劑量減少。,腎臟功能不良,對排泄的影響：由于腎衰患者的腎濾過、分泌和重吸收改變所導致。經濾過排泄的藥物由于有效腎單位減少而t1/2延長。經分泌排泄的藥物由于提內有機酸的堆積而阻礙了藥物排泄。有機酸利尿劑需加大劑量才能到達作用部位。當腎衰患者處于多尿和少尿期時可影響藥物的排泄。,分 類藥 物青霉素類氨芐西林、羧芐西林、羧氨芐西林、替卡西林頭孢菌素類頭孢氨芐、頭孢地嗪、頭孢唑肟、頭孢唑啉、頭孢他啶氨基糖苷類鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、氟喹諾酮類環丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、其他抗菌藥四環素、萬古霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、TMP抗病毒藥金剛烷胺、阿昔洛韋抗寄生蟲藥氯喹、乙胺嘧啶心血管類藥地高辛、可樂定、依那普利、異丙吡胺、普魯卡因胺利尿藥呋塞米、布美他尼、氯噻酮、氫氯噻嗪胃酸抑制藥西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁其他類藥甲氨蝶呤、氟胞嘧啶、阿替洛爾、,主要由腎臟排泄的藥物,不同程度腎功能障礙時頭孢匹羅的血藥濃度曲線,CLcr=4.1ml/min,CLcr=10.5ml/min,CLcr=30.5ml/min,CLcr=78.22ml/min,血尿素氮血清肌酐 肌酐清除率腎功能mmol/L(mg/dl) mol/L(mg/dl) ml/min正常3.25.4(915)88113(11.5) 90120輕度不良7.112.5(2035)133177(1.52.5) 4180中度不良12.821.4(3660)177442(2.55) 1040重度不良21.4(60)442(5) 10,腎功能不良的分級,肌酐清除率(ml/min)人 血清肌酐(mg/dl) 血清肌酐(mol/L)成人男性成人女性兒童(120歲),成人和兒童血漿肌酐清除率計算公式,腎功能不良者給藥方案調整,有3種情況無需調整給藥方案：患者的腎功能是正常人的70%或以上。原型藥物的腎排泄分數0.4。經腎排泄的代謝物無活性。,腎功能不良者給藥方案調整,可采用3種方式調整給藥方案：劑量不變，延長給藥間隔。給藥間隔不變，減少劑量。同時延長給藥間隔和減少劑量。,根據病人血漿肌酐清除率調整D或,有人比較了腎衰患者(CLcrQh，高提取率(0.7)，隨肝血流量的改變而改變，有首過消除現象。如硝酸甘油、普萘洛爾等。 肝藥酶依賴： 即QhClint，低提取率(0.3)，隨肝藥酶活性改變而改變，有代謝飽和現象。如地西泮、苯巴比妥等。,肝臟對藥物的消除,肝清除率CLh=肝血流量Qh肝提取率ER ，即:肝清除率是一混合參數，真正的參數是肝內在清除率CLint。CLh與CLint的關系是：影響CLh的因素是Qh, Clint和有利藥物分數 fub。,肝功能不良對藥物代謝影響的環節,肝臟的血流供應。肝臟的蛋白合成。肝藥酶的活性。其他：有效肝細胞數、膽汁分泌、藥物吸收等,分 類藥 物措施全麻藥氯乙烷換藥鎮靜藥benzodiazepines奧沙西泮抗精神失常藥氯丙嗪慎用抗抑郁藥丙米嗪類慎用抗驚厥藥苯妥英、苯巴比妥慎用鎮痛藥嗎啡、哌替啶慎用解熱鎮痛藥水楊酸、阿司匹林、撲熱息痛、保泰松慎用降血糖藥甲苯磺丁脲慎用抗甲狀腺藥丙基硫氧嘧啶慎用抗生素氯霉素、四環素類換藥抗結核藥利福平、異煙肼換藥強心藥地高辛換藥抗癌藥巰嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖孢苷減量或甲氨蝶呤、氟胞嘧啶換藥,肝功能不良時的用藥,肝功能不良時的給藥方案調整,到目前為止，還沒有一種“金指標”能定量地衡量肝臟的藥物代謝能力變化。目前能夠應用的方法有兩種：一是利用分子生物學技術，檢驗受試者白細胞快慢代謝類型的基因序列；二是使用探針藥物間接衡量肝藥酶的代謝能力。,“cocktail”探針藥物法,肝微粒體孵化法,體外,肝臟組織切片法,基因重組P450酶系,肝細胞培養法,基因分型法,探針藥物法,單一探針藥物法,體內,CYP活性測定方法,基因分型法,探針藥物法,CYP活性測定方法,只能定性，不能定量CYP在疾病狀態下不適宜,能定量CYP只能一對一,P-450探針藥誘導藥抑制藥CYP1A2咖啡因奧美拉唑非那西丁CYP2A6煙堿地塞米松香豆素CYP2C9甲磺丁脲巴比妥類異煙肼CYP2C19奧美拉唑苯妥英鈉S-美芬妥英CYP2D6異喹胍奎尼丁CYP2E1氯唑沙宗異煙肼西咪替丁CYP3A咪達唑侖利福平酮康唑,常用的肝藥酶探針藥、誘導劑和抑制劑,舉例：,五種探針藥與內標混合標準溶液色譜圖,順序依次為: 咖啡因、氯唑沙宗、甲磺丁脲、美托洛爾、咪達唑侖、地西泮(內標),咪達唑侖,咖啡因,氯唑沙宗,甲磺丁脲,美托洛爾,* *,*,* *,* *,* *,*,*,* *,* *,* *,群體藥代動力學,是研究具有代表性群體（如哮喘患者）的藥物代謝動力學特征，以參數的群體值（平均值）和方差描述各種影響因素。 影響因素分為有規律和無規律兩類。,將有規律的影響因素（如生理、病理及其他因素）對藥代參數的影響稱為固定效應（fixed effects)； 將無規律的影響因素（如個體差異）對藥代參數的影響稱為隨機效應（random effects)。 統稱混合效應（mixed effects）。 需要在藥代動力學模型基礎上建立全量回歸模型（full regression model ）和統計模型（Statistical model ）。,以清除率（CL）為例： 全量回歸模型：,統計模型：假設藥代參數服從對數正態分布，即,血藥濃度測定值與模型預測值間的偏差符合,群體藥代動力學參數的求算：,采用非線性混合效應模型法求算藥代參數。使擴展最小二乘（extended least square, ELS）目標函數最小，得到藥代參數。同時能判斷各效應參數是否對藥代參數形成顯著影響。,胡 敏等. 中國醫院用藥評價與分析 2001;1(2):95,丙戊酸群體藥代動力學分析,個體藥代動力學,是研究個體狀態下的藥物代謝動力學特征，能夠得出個體的藥代參數。 目前比較有希望的、值得推廣的方法是 Bayesian方法。 此方法是目前臨床上只需采集少量血樣點， 就能求得藥代參數，制定給藥方案的較理想的方法。,該法的原理是應用個體病人12 點血藥濃度的信息，結合NONMEM計算的群體藥代參數信息，由此建立的函數方程式即為Bayesian條件概率模型，也稱為Bayesian公式。只要使目標函數取得最小值時，即可求出此病人的藥代參數。,其公式是：,式中i為血藥濃度點數，j為參數個數。 Pj為群體藥動學參數值，Pj為要估算的個體藥代參數值, Ci為血藥濃度測定值, Ci為血藥濃度估算值，j 為群體藥代參數的變異，i為血藥濃度測定的變異, Pj Pj j i由NONMEM法求得。,夏東亞等. 中國藥學雜志 2000;35(10):683,頭孢拉定,夏東亞等. 中國藥學雜志 2000;35(10):683,夏東亞等. 中國藥學雜志 2000;35(10):683,夏東亞等. 中國藥學雜志 2000;35(10):683,夏東亞等. 中國藥學雜志 2000;35(10):683,8例患兒的血藥濃度預測值與實測值呈正相關,相關系數r= 0.91 (n=53)，說明相關性很好。16 h 血藥濃度的絕對誤差為3.162.68mg/L。,局部藥代動力學,主要研究藥物在局部的代謝動力學變化以及對全身的影響。,應用范圍介入治療靶向治療熱灌療法,1. 家兔全身用藥,家兔靜脈注射順鉑（2mg/kg）后藥-時曲線,0.1,1,10,100,0,50,100,150,200,250,300,350,400,時間（min）,血鉑濃度（g/ml）,家兔靜脈注射順鉑(2mg/kg)藥代動力學參數(n=6) 參 數單 位數 值 Vc (L/kg) 0.18920.0181 t1/2 (min) 223.1643.07 t1/2 (min) 11.603.75 K21(1/min) 0.01620.0058 K10 (1/min) 0.01320.0031 K12 (1/min) 0.03840.0149 AUC (g/ml/min) 839.34165.36 CLs (L/min) 0.00250.0004,2. 家兔后肢局部用藥及對全身的影響,家兔灌注后全身血與肌肉藥物濃度比較,3. 病人全身用藥,4. 病人下肢熱灌療法用藥及對全身的影響,HAP術后全身血藥濃度變化曲線,1,10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,時間（h）,血鉑濃度（g/ml）,灌注過程中，大部分藥物進入到局部組織中，少部分藥物通過側枝循環進入體循環。 肌肉組織中含有濃度相對較高的鉑，且灌注結束后，血鉑濃度下降較快，而肌肉組織中的鉑濃度下降緩慢。 灌注結束后肌肉組織中鉑的消除與血鉑的消除不平行，前者半衰期明顯大于后者，說明順鉑與肌肉組織結合牢固，而不易進入體循環。,生物制品藥代動力學,主要研究生物制品在體內的藥代動力學過程。 生物制品包括蛋白（如細胞因子類、酶類、多肽、抗體、免疫復合物、疫苗、菌苗等）與核酸（基因片段、病毒載體、反義核苷酸等）。,建立生物制品測定技術：放射自顯影技術同位素示蹤法 序列測定技術 二維電泳技術 生物質譜技術 PCR技術 凝膠層析技術 ELISA技術,生物制品的特點：與體內現存物質同源性具有靶向性分布在體內存留時間較長,緩釋劑藥代動力學,主要研究緩釋劑藥代動力學特征。改變藥物的吸收速率而不改變體內的處置。緩釋劑種類：控釋劑（零級速率釋放）單速率緩釋劑（一級速率釋放）混合速率緩釋劑（混合一級速率釋放）,緩釋劑的優點每天用藥次數少，最多為2次 血藥濃度波動幅度小，療效穩定用藥安全，不良反應小 透皮給藥可避免首過消除,緩釋劑的給藥途徑：口服給藥注射給藥透皮給藥,濃度,時間,最高有效濃度,最低有效濃度,緩釋劑的血藥濃度曲線,理想的治療窗常釋劑治療窗緩釋劑治療窗,控釋劑的藥時曲線,釋放速率（mg/h）,時間,最高有效濃度,最低有效濃度,單速率緩釋劑的藥時曲線,對數濃度(ug/ml),時間,最高有效濃度,最低有效濃度,混合速率緩釋劑的藥時曲線,對數濃度(ug/ml),時間,最高有效濃度,最低有效濃度,緩釋劑的藥代動力學參數特征,藥代參數 緩釋劑 常釋劑達峰時間 慢 快達峰濃度 低 高波動度 小 大穩態峰濃度 低 高穩態谷濃度 高 低峰谷比值 小 大,給藥部位,中央室,藥物釋放,Ka,Kc,K0,K1,緩釋劑的藥代動力學模型特征,藥代參數 緩釋片 常釋片 等效性Tmax (h) 3.42.6 1.50.8 NoCSSmax (g/ml) 72.410.7 97.29.5 NoCSSmin (g/ml) 41.89.0 36.77.3 NoCSSmax/CSSmin 1.80.4 2.70.4 NoCavg (g/ml) 53.66.6 58.27.7 YesDF (%) 57.921.3 105.418.6 NoAUC0-t (g/ml/h) 720116 71792 YesAUC0-inf (g/ml/h) 1286159 1397185 Yest1/2 (h) 13.62.3 12.91.8 Yes,表 萘普生緩釋片和常釋片藥代參數比較,芬太尼 75 g/h芬太尼 50 g/h芬太尼 25 g/h,芬太尼貼片透皮吸收血藥濃度曲線,眼內藥代動力學,主要研究眼睛局部用藥（如滴眼劑）后藥物在眼內的隨時間變化的過程。 藥物在眼內的動力學過程僅是轉運過程而無轉化過程。,藥物在眼內的轉運路線,眼 淚,結 膜,鞏 膜,角 膜,房 水,虹 膜睫狀體,全身循環,藥物滴入,1. 結膜囊內藥代動力學,C為被淚液稀釋的藥液；C0為滴眼劑濃度；Vi為滴眼劑容量；VL為原有淚液容量,Ci為藥時濃度；為藥物；轉運速率Ve為淚液分泌量,眼 淚,角 膜,藥物,Ktc,Kc0,Kt0,Kct,2. 角膜內藥代動力學,微分得：,積分得：,角膜達峰時間：,B,A,Cc0,Befunolol藥物在兔角膜和房水中的藥-時曲線,角膜,房水,Cc0,3. 房水內藥代動力學,眼 淚,角 膜,房 水,藥物,Ktc,Kca,Kac,Kt0,Kct,Ka0,微分得：,積分得：,藥 物 Kca Ka0 Va A B (/h) (/h) (ml) (/h) (/h)毛果蕓香堿 2.9 3 - 1.1-1.4 6.3-8.1醋酸強的松龍 0.6-0.7 1.4-1.6 0.21-0.3 0.6 2-2.3地塞米松 0.45-0.7 2.2-2.6 0.18-0.23 0.4-0.6 2.5-3氟甲龍 0.4-0.8 3-3.5 0.19 0.4-0.7 3.5-3.8噻嗎心安 0.66 3.5 0.27 0.6 3.8苯呋洛爾 0.54 2.3 0.32 0.5 2.4氨甲苯心安 0.7 2.8 0.28 0.64 3,藥物在兔眼內的藥代參數,4. 藥效-藥代動力學,以藥物反應的時間變化測定藥物代謝動力學變化，常用的藥效測定指標有：,角膜敏感度表面麻醉劑瞳孔反應性瞳孔調節劑睫狀肌麻痹屈光調節劑眼壓反應性房水抑制劑,角膜敏感度表面麻醉劑 測定利多卡因藥效-藥代參數：,TD為藥效持續時間；Cmin為最小有效濃度；C0為滴眼液濃度；Kc為角膜藥物消除速率,0.1%2%（6個濃度點）的利多卡因濃度-持續時間曲線,利多卡因藥效-藥代參數：Ke= 0.0810.011 (/h)Cmin= 0.10.04 (%)當TD= 45 min 時利多卡因需 4%,圍產期藥代動力學,主要