新指南與新規范固定劑量復方制劑與高血壓的初始治療,2010版中國高血壓防治指南,2,降壓藥物應用的基本原則,小劑量盡量應用長效制劑聯合用藥個體化,聯合用藥：以增加降壓效果又不增加不良反應，在低劑量單藥治療療效不滿意時，可以采用兩種或多種降壓藥物聯合治療。事實上，2級以上高血壓為達到目標血壓常需聯合治療。對血壓160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小劑量兩種藥聯合治療，或用固定復方制劑。,2010版中國高血壓防治指南,3,選擇單藥或聯合降壓治療流程圖,F C+A A+D C+B C+D,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,確診高血壓,血壓160/100mmHg 低危患者,血壓160/100mmHg ； 高危患者（伴心腦血管病或糖尿病）,對象：,第一步,第二步,加其它降壓藥，如可樂定等,第三步,注：A：ACEI或ARB；B：受體阻滯劑；C：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；D：噻嗪類利尿劑； : 受體阻滯劑。 ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；F：低劑量固定復方制劑。第一步均為小劑量開始，藥物治療后血壓未達標者，可使原藥基礎上加量或另加一種降壓藥，如血壓達標，則維持用藥；第二步也是如此。,聯合治療,單藥治療,2010版中國高血壓防治指南,4,降壓藥的聯合應用,聯合用藥的意義：聯合應用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。許多高血壓患者，為了達到目標血壓水平需要應用2種降壓藥物。1) 聯合用藥用的適應證：2級高血壓和（或）伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的高危人群，往往初始治療即需要應用兩種小劑量降壓藥物，如仍不能達到目標水平，可在原藥基礎上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。2）聯合用藥的方法：兩藥聯合時，降壓作用機制應具有互補性。因此，具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應。例如，在應用ACEI或ARB基礎上加用小劑量噻嗪類利尿劑，降壓效果可以達到甚至超過將原有的ACEI或ARB劑量翻倍的降壓幅度。同樣加用二氫吡啶類CCB也有相似效果。,2010版中國高血壓防治指南,5,降壓藥的聯合應用,3) 聯合用藥方案：我國臨床主要推薦應用的的優化聯合治療方案是二氫吡啶類CCB加ARB；二氫吡啶類CCB加ACEI；ARB加噻嗪類利尿劑；ACEI加噻嗪類利尿劑；二氫吡啶類CCB噻嗪類利尿劑; 二氫吡啶類CCB加受體阻滯劑。,2010版中國高血壓防治指南,6,降壓藥的聯合應用,4) 固定配比復方制劑：是常用的一組高血壓聯合治療藥物。通常由不同作用機制的兩種降壓藥組成，也稱為單片固定復方制劑。與分別處方的降壓聯合治療相比，其優點是使用方便，可改善治療的依從性及療效，是聯合治療的新趨勢。對2或3級高血壓或某些高危患者可作為初始治療的藥物選擇之一。應用時注意其相應組成成分的禁忌癥或可能的不良反應。新型的固定配比復方制劑：一般由不同作用機制的兩種藥物組成，多數每天口服1次，每次1片，使用方便，改善依從性。目前我國上市的新型的固定配比復方制劑主要包括：ACEI+噻嗪類利尿劑；ARB+噻嗪類利尿劑；二氫吡啶類CCBARB；二氫吡啶類CCB+受體阻滯劑；噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑等。,2010版中國高血壓防治指南,7,聯合治療方案推薦參考,2010版中國高血壓防治指南,聯合治療方案推薦參考,7,2010版中國高血壓防治指南,聯合治療方案推薦參考,7,2010版中國高血壓防治指南,7,8,內容,ARB + 利 尿 劑 是 優 化 降 壓 組 合,高 血 壓 治 療 的 現 狀,起 始 聯 合 治 療 的 優 勢,起 始 固 定 復 方 制 劑，更 多 獲 益,9,內容,ARB + 利 尿 劑 是 優 化 降 壓 組 合,高 血 壓 治 療 的 現 狀,起 始 聯 合 治 療 的 優 勢,起 始 固 定 復 方 制 劑，更 多 獲 益,2010版中國高血壓防治指南,10,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,2000-2025年，全球高血壓患者平均增幅高達60%,高血壓患者數(百萬),成熟的市場 印度 拉美及加 中東地 中國 其他亞洲 撒哈拉以南 經濟國家 勒比地區 及島國 非洲國家,2000年,2025年,2.4,3.1,1.2,2.1,1.1,2.0,0.7,1.5,1.8,2.99,0.7,1.3,0.8,1.5,0,1,2,3,4,2010版中國高血壓防治指南,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,10,2010版中國高血壓防治指南,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,11,我國高血壓控制率僅為8%，遠遠落后于發達國家,Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. Hypertension 2009;53;450-451.,血壓控制率（%）,11,Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. Hypertension 2009;53;450-451.,11,戚文航,潘長玉,林善琰 中華心血管病雜志 2007 35(3):457-460,12,ASCC研究: 74.4%的我國高血壓患者為心血管高危/極高危人群,患者比例%,26655例原發高血壓患者登記調查,74.4%,戚文航,潘長玉,林善琰 中華心血管病雜志 2007 35(3):457-460,ASCC研究: 74.4%的我國高血壓患者為心血管高危/極高危人群,12,戚文航,潘長玉,林善琰 中華心血管病雜志 2007 35(3):457-460,ASCC研究: 74.4%的我國高血壓患者為心血管高危/極高危人群,13,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現狀登記研究。中華心血管病雜志，2010年3月,伴發冠心病、糖尿病、腎臟疾病患者血壓達標率更低,達標血壓：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現狀登記研究。中華心血管病雜志，2010年3月,伴發冠心病、糖尿病、腎臟疾病患者血壓達標率更低,13,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現狀登記研究。中華心血管病雜志，2010年3月,伴發冠心病、糖尿病、腎臟疾病患者血壓達標率更低,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現狀登記研究。中華心血管病雜志，2010年3月,伴發冠心病、糖尿病、腎臟疾病患者血壓達標率更低,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現狀登記研究。中華心血管病雜志，2010年3月,13,伴發冠心病、糖尿病、腎臟疾病患者血壓達標率更低,胡大一等，中國門診高血壓患者治療現狀登記研究。中華心血管病雜志，2010年3月,14,中國人群心血管疾病年齡標化死亡率近20年變化(1990 to 2008),2009中國衛生統計年鑒,(1/100 000),27%,130%,126%,73%,15,內容,ARB + 利 尿 劑 是 優 化 降 壓 組 合,高 血 壓 治 療 的 現 狀,起 始 聯 合 治 療 的 優 勢,起 始 固 定 復 方 制 劑，更 多 獲 益,16,依從性差、單藥療效不佳、未及時聯合治療等是血壓難以達標的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,注：一項對17個國家的1259位全科醫生進行的全球性調查研究,醫生比例 %,24,26,34,41,72,0,20,40,60,80,依從性差,未及時聯合治療,單藥療效不佳,無法耐受加量副作用,劑量 調整繁瑣,血壓不達標原因調查,依從性差、單藥療效不佳、未及時聯合治療等是血壓難以達標的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,16,依從性差、單藥療效不佳、未及時聯合治療等是血壓難以達標的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,依從性差、單藥療效不佳、未及時聯合治療等是血壓難以達標的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,16,依從性差、單藥療效不佳、未及時聯合治療等是血壓難以達標的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,起始聯合治療能否提高達標率？,18,TALENT: 多中心、隨機、雙盲、平行組試驗,Reproduced with permission from: Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,405 例有高危因素的高血壓患者,雙盲治療,雙盲治療,硝苯地平控釋片20mg+ 替米沙坦80mg,硝苯地平控釋片20mg,替米沙坦80mg,硝苯地平控釋片 20mg+ 替米沙坦80mg,如果需要，可提高硝苯地平控釋片劑量，再聯合治療8周,0 weeks,8 weeks,16 weeks,24 weeks,A,B,C,19,在心血管風險升高的高血壓患者，聯合可有效降壓,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,BP (mmHg),治療,A組 : 硝苯地平控釋片20mg + 替米沙坦80mg B組: 起始硝苯地平控釋片 20mg 然后在8周時增加替米沙坦80mgC組: 起始替米沙坦80mg 然后在8周時增加硝苯地平控釋片 20mg,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,在心血管風險升高的高血壓患者，聯合可有效降壓,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,在心血管風險升高的高血壓患者，聯合可有效降壓,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,20,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,ACCELERATE 研究,21,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,Once the monotherapy patients progressed to combination theraphy, their blood pressure fell towards, but never numerically caught up with that of the initial combination group. 1.4mmHg, p=0.059,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,21,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,21,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,22,啟示,初始聯合治療比起始單藥治療更早控制血壓 ; 但對長期控制血壓并無優勢,早期血壓控制能否改善預后？,24,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,mmHg,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,Months,(or final visit),5.0,Difference in SBP Between Valsartan and Amlodipine,1.0,Valsartan (N = 7649),Amlodipine (N = 7596),135,140,145,150,155,mmHg,Months,(or final visit),Sitting SBP by Time and Treatment Group,Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,4.0 mmHg,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,24,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,25,早期降壓有效的患者獲益更多,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,致死/非致死性心臟事件,致死/非致死性腦卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,早期降壓有效患者*(n = 9336),非早期降壓有效患者(n = 5663),95% CI,*一月內SBP 降低10 mmHg；一月時SBP 基線血壓。*P 0.05; P 0.01.,*,*,0.88 (0.790.97),0.83 (0.710.98),0.90 (0.810.99),0.89 (0.761.04),0.87 (0.751.01),風險比,VALUE試驗,早期降壓有效的患者獲益更多,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,25,早期降壓有效的患者獲益更多,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,26,早期血壓差異，更多CV獲益ASCOT研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,研究早期(1年)，兩組血壓即出現顯著差異,A方案B方案,n=9639,收縮壓 mmHg,120,140,160,180,年,基線,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,137.7,136.1,隨訪結束,163.9,164.1,n=9618,平均差異=2.7，p0.0001,B方案患者CV風險顯著低于A方案患者,A：阿替洛爾氫氯噻嗪；B：氨氯地平培哚普利,p0.0001,腦卒中,心血管事件,心血管事件死亡,p=0.001,發生率 %,p=0.0003,年,3M,5.9mmHg,早期血壓差異，更多CV獲益ASCOT研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,26,早期血壓差異，更多CV獲益ASCOT研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,27,SCOPE研究：提早3個月降壓治療，非致死性腦卒中發生風險降低達27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,p=0.04,一開始即降壓治療組 n=2477,3個月后開始降壓治療組 n=2460,100%,72.2%,非致死性腦卒中(平均隨訪3.7年),風險降低27.8%,SCOPE研究：提早3個月降壓治療，非致死性腦卒中發生風險降低達27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,27,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,27,SCOPE研究：提早3個月降壓治療，非致死性腦卒中發生風險降低達27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,27,SCOPE研究：提早3個月降壓治療，非致死性腦卒中發生風險降低達27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,Early BP Differences Associated with Outcomes,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000; 283: 1967-75. Staessen et al. Lancet. 1997;350(9080):757-64. Lithell et al. J Hypertens. 2003;21:875-886. Dahlf et al. Lancet. 2005;366:895906.,28,ALLHAT1: 15% stroke (p=0.02)chlorthalidone vs lisinoprilSyst-Eur2: 28% stroke (p=0.01)early vs late treatment with CCBSCOPE3: 28% stroke (p=0.04)candesartan vs controlASCOT4: 23% stroke (p=0.0003)amlodipine-based regimen,29,啟示,對于高危人群，盡早啟動降壓治療，控制血壓越早越好；起始聯合治療能幫助大 部分患者降低血壓至目標值。即使是高危難治性高血壓患者，哪怕是血壓小的差別（2 mmHg以上）都顯示出對預后的不同影響；強調起始合理的聯合用藥。,30,起始聯合治療，眾多權威指南的一致推薦,31,內容,ARB + 利 尿 劑 是 優 化 降 壓 組 合,高 血 壓 治 療 的 現 狀,起 始 聯 合 治 療 的 優 勢,起 始 固 定 復 方 制 劑，更 多 獲 益,31,內容,32,ARB+利尿劑是眾多指南推薦的優化降壓組合,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.張維忠. 中華高血壓雜志. 2007;15(z1):23-5.,2010ASH聯合治療專家共識,ACEI+利尿劑ARB+利尿劑ACEI+CCBARB+CCB,+,+,+,+,ACEI,利尿劑,ARB,CCB,ACEI,CCB,2009日本高血壓學會指南ARB+利尿劑是首選的聯合降壓方案之一,2007單片復方制劑ARB/HCTZ臨床應用中國專家共識,在新診斷的高血壓患者，無并發癥的輕、中度高血壓患者, 包括老年收縮期高血壓、合并糖尿病或代謝綜合征，推薦ARB/HCTZ固定劑量聯合進行初始降壓治療,2009ESH高血壓指南再評價： 有直接循證證據的組合,Preferred combination,33,ARB/DIURETIC聯合治療,在多種降壓藥物聯合治療方案中,ARB/DIURETIC是一種雙贏的聯合方案。DIURETIC明顯提高ACEI的降壓幅度和速度；ARB顯著減少和減輕DIURETIC的不良反應。,34,Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418,34,34,34,ARBs降壓療效的薈萃分析43項研究，11281例,DBP(mmHg) 降壓有效率(%),單藥低劑量 8.2-8.9 50,單藥高劑量 9.5-10.4 55,低劑量+HCTZ 9.9-13.6 70,35,Large Hypertension Trials Comparing Two or More Agents , One Including a Thiazide Diuretic,J Am Hypertension 28 January 2010,37,Dose、SBP and Potassium ?,SBP -10 mmHg,K -0.2 mmol/L,38,incidence rate of diabetes by change in serum potassium,R = -0.54 (P0.01),Zillich, A. J. et al. Hypertension 2006;48:219-224,Copyright 2006 American Heart Association,39,Hazard Ratio of Cardiovascular Events, Coronary Heart Disease, Stroke, and All-Cause Mortality According to Hypokalemic Status at Year 1,Hypertension. 2000;35:1025,優化組合,ARBLosartan,利尿劑HCTZ,41,內容,ARB + 利 尿 劑 是 優 化 降 壓 組 合,高 血 壓 治 療 的 現 狀,起 始 聯 合 治 療 的 優 勢,起 始 固 定 復 方 制 劑，更 多 獲 益,42,Hypertension 2006;47:345-351,43,Effects of TI score on blood pressure control rates are depicted,44,Okonofua, E. C. et al. Hypertension 2006;47:345-351,Copyright 2006 American Heart Association,Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis,Hypertension 55(2) 2010:399-407,45,Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis,Hypertension 55(2) 2010:399-407,46,各國高血壓指南推薦FDC作為起始降壓治療,47,氯沙坦/氫氯噻嗪 vs. ARB+CCB,48,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,兩組降壓幅度相當,氯沙坦/氫氯噻嗪 vs. ARB+CCB,49,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,血壓達標率,20,30,40,50,60,70,80,10,40%,38%,33%,63%,0,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,65歲以上,整體,SBP,氯沙坦/氫氯噻嗪使中至重度ISH患者血壓顯著下降,50,Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101107.,a分級定義為基線ISH的嚴重程度； ISH 定義為平均收縮壓140 到 200 mmHg 而舒張壓為 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50 mg氯沙坦 /氫氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氫氯噻嗪100/25 mg.,一級(140159 mmHg)a,12周后收縮壓自基線改變(mmHg),氯沙坦/氫氯噻嗪b安慰劑,n=32P=NS,n=31,n=98與安慰劑相比，P0.001,n=95,n=27與安慰劑相比，P0.001,n=25,二級(160179 mmHg)a,三級(180200 mmHg)a,35,30,25,20,15,10,5,0,10.6,4.6,8.3,19.2,8.2,28.4,主要終點 = 12周后收縮壓自基線的改變 : 應用氯沙坦 /氫氯噻嗪者血壓下降19.2 mmHg ，而安慰劑血壓下降7.6 mmHg (P180 mmHg 和/或 坐位舒張壓 115 mmHg (8周后坐位舒張壓 110 mmHg )的患者終止本研究.,肥胖患者使用氯沙坦/氫氯噻嗪后血壓顯著下降,5