血液透析治療的抗凝選擇,目錄,血液透析患者抗凝治療現狀,1,慢性腎臟疾病（CKD）全球性公共健康問題,*US Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report. 2010. *Josef Coresh. JAMA.2007,298(17):2038-2047.*Luxia Zhang, Haiyan Wang. Lancet. 2012;379:815-822.中華醫學雜志.2015 34：(95): 2748 -2753,中國：年齡18歲的人群，其中北方地區（16.9%15.118.7）和西南地區（18.3%16.420.4）高于其他地區,ESRD：終末期腎臟疾病,維持性血液透析患者數量將出現持續高速增長的局面,中華醫學雜志.2015 34：(95): 2748 -2753,我國慢性CKD患者1.2億,其中3期以上CKD患者1900余萬,目前僅有34萬患者進行血液透析；隨著國家醫療保障制度的不斷完善，維持性血液透析患者數量將出現持續高速增長的局面,中國血液透析充分性臨床實踐指南：,血液透析抗凝治療的目的,孫雪峰.中國血液凈化，2008(6):335-337.,1,2,3,預防因血液透析引起血液凝血活化所誘發的血栓栓塞性疾病,防止血液透析過程中血液活化所誘發的炎癥反應 ，提高血液透析的生物相容性,維持血液在血管通路和透析器中的流動狀態，保證血液透析的順利實施,血液透析抗凝治療的工作流程,血液凈化標準操作規程2010 版,我國血液透析抗凝治療的歷程,2007年中國7個血液凈化中心842例血液透析患者抗凝治療的流行病學調查結果,2010年中國國家衛生部組織專家編制了血液凈化標準操作規程,2012年再次對上述7個血液凈化中心1175患者進行了血液透析抗凝治療的流行病學調查,中華醫學會腎臟病學分會 2014 年血液凈化論壇,2007年（SOP實施前）我國血液透析患者抗凝治療存在的問題,結論：肝素為血液透析的主要抗凝劑。各血液凈化中心實施血液透析抗凝治療為經驗性用藥，缺乏必要凝血監測，抗凝劑使用缺乏標準和規范,孫雪峰等.中華醫學雜志：2009; 89(9): 577-581,孫雪峰等.中華醫學雜志：2009; 89(9): 577-581,以UFH為主抗凝藥選擇缺乏個體化抗凝劑的劑量也缺乏個體化凝血指標檢測不到一半,2007年（SOP實施前）我國血液透析患者抗凝治療存在的問題,2010年我國衛生部頒布SOP規范了血透患者抗凝治療,后SOP時代血液透析患者LMWH使用比例明顯增加,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,后SOP時代血液透析患者抗凝藥選擇趨于個體化,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,后SOP時代抗凝藥劑量選擇趨于規范化、個體化,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,目前血液透析抗凝治療的現狀：2007年和2012年的調查結果對比,中華醫學會腎臟病學分會 2014 年血液凈化論壇 孫雪峰等.中華醫學雜志：2009; 89(9): 577-581,目前血液透析抗凝治療的現狀,肝素仍然是最常用的抗凝劑，LMWH應用比例上升；抗凝劑的選擇和抗凝劑量更加重視個體化；凝血指標檢測率提高（從45.7%上升到64%），且合并出血及血栓患者的檢測率明顯高于其他患者,隨著血液凈化標準操作規程的推廣普及，中國血液透析抗凝治療正逐漸規范，更加重視個體化；但仍需要進一步改進,目錄,血液透析患者抗凝治療現狀,1,合理選擇抗凝藥物,2,常用抗凝藥的選擇：LMWH vs. UFH抗凝藥物劑量的調整依諾肝素用于血液透析抗凝的優勢,LMWH有效性優于UFH、安全性優于UFH,英國108名血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH。觀察期UFH 2個月+LMWH 2個月。結果表明LMWH減少透析患者血栓形成、出血等不良事件發生，拔除針頭后出血時間更短（平均出血時間，p0.004）。,Kate Bramham. Nephron Clin Pract.2008;110:c107-c113.,薈萃分析顯示：低分子肝素預防體外循環血栓的療效和UFH相當,Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835,2015年發表的薈萃分析顯示：LMWH組體外循環血栓事件發生率和UFH組無差異,薈萃分析顯示：低分子肝素出血發生率和UFH相當,Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835,2015年發表的薈萃分析顯示：LMWH組出血事件發生率和UFH組無差異,Lord H, Jean N, et al. Am J Nephrol . 2002; 22: 5866,LMWH使用方便，透析開始時動脈端注射一次（起始劑量：3500AaIU或4500AaIU），最佳劑量下即可保持整個透析過程中達到有效抗凝活性，并于下次透析前抗凝活性降至正常水平,LMWH透析開始時注射一次，確保整個透析過程中達到有效抗凝活性（Xa）,LMWH給藥更方便,血液凈化標準操作規程2010 版,ERA-EDTA指南推薦：血液透析抗凝治療LMWH更適宜,European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:63-71.,一項前瞻性、隨機、多中心研究：LMWH對脂代謝的影響,HD患者 n=76,LMWH,12個月,UFH 12個月(n=38) 5000-7000 U,LMWH 12個月(n=38) 2500-5000 AXa IU,3,6,12,18,24,（月）,透析過程中，分5次檢測TC、HDL-C、LDL-C、TG、Apo A1、Apo B、Lp（a）,Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157.,LMWH顯著改善患者血脂指標（降低LDL-C）,76例患者在前12個月使用LMWH可見TC、TG、ApoB顯著下降（平均值，p0.01）,在12月-24月內：38例患者繼續使用LMWH，TC、TG、ApoB、LDL-C均顯著下降（ 平均值，p0.05）,余38例患者后12個月換用UFH，所有的脂質指標均無明顯變化。,Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157.,LMWH對糖尿病腎病透析患者脂代謝的影響,血脂異常是糖尿病患者CVD主要的風險因素，對于因糖尿病腎病透析的這部分患者，尤其需要考慮肝素類藥物對脂代謝的影響。本研究表明LMWH對于伴有高血脂的糖尿病透析患者抗凝治療是有利的。,Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390.,合并血脂異常的糖尿病透析患者長期使用LMWH可顯著改善血脂指標（降低甘油三酯、VLDL、膽固醇/HDL比率）,10名臺灣糖尿病伴慢性腎衰竭患者，前6個月使用LMWH，可見甘油三酯明顯降低34%（From 430.4101.1 to 283.770.3 mg/dl，p0.05 ）。后6個月使用UFH，甘油三酯水平回升至起始狀態。,膽固醇/HDL比率前6個月降低19%（From 7.721.08 to 6.240.57， p0.05 ）；后6個月進入平臺期。,Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390.,LMWH對骨代謝的影響,Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7,Bhandari等比較了LMWH和UFH對骨母細胞影響發現：,LMWH和UFH均可濃度依賴性地抑制骨丘的形成 LMWH和UFH均可濃度依賴性地降低ALP活性 發揮同等的抑制作用LMWH的濃度需是UFH的6-8倍,提示：使用LMWH發生骨質疏松危險性顯著低于UFH,研究顯示LMWH對透析患者醛固酮抑制較UFH小，故引起高鉀血癥風險低于UFH,血鉀（mM）,血漿醛固酮/腎素活性比,血漿醛固酮/腎素活性比（pg/ng/h）能排除腎素活性變化對醛固酮生成的影響,C. Hottelart. Artificial Organs. 1998; 22 (7):614-617.,常用抗凝劑優缺點：LMWH vs. UFH,Seminars in Dialysis. 2010, 23(5 ):510515,ERA-EDTA指南指出：血透抗凝優選LMWH（與UFH相比）,European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:64.,ERA-EDTA指南指出：LMWHs相較于UFH具有安全性、有效性、使用便捷性優勢，LMWH改善脂質代謝、更少高鉀血癥、更少失血風險,血液凈化標準操作規程(2010 版)：抗凝劑的選擇,3. 血液凈化標準操作規程2010 版,血液凈化標準操作規程（2010 版）,目錄,血液透析患者抗凝治療現狀,1,合理選擇抗凝藥物,2,常用抗凝藥的選擇：LMWH vs. UFH抗凝藥物劑量的調整依諾肝素用于血液透析抗凝的優勢,抗凝治療選擇應基于血液透析過程中體外循環和患者體內的凝血狀態,孫雪峰.中國血液凈化，2008(6):335-337.,反映血透過程中體外循環的凝血狀態,血透管路動脈端：血液剛從患者體內流出,檢測動脈端血液凝血指標,反映血透過程中患者的體內凝血狀態,血透管路靜端：血液剛流經濾器和管路,檢測靜脈端血液凝血指標,監測凝血狀態的時機,對于第一次進行血液凈化的患者治療前、治療過程中和結束后，全程監測凝血狀態確立合適的抗凝劑劑量對于某個具體患者每次血液凈化過程的凝血狀態差別不大確定抗凝藥物劑量后，無需每次監測，僅需定期（13 個月）評估,血液凈化標準操作規程2010 版,監測凝血狀態后的劑量調整,治療過程中或結束后管路動脈端采集血樣PT 、ACT和APTT基礎值的1.5倍（阿加曲班，枸櫞酸）INR1.5 治療過程中管路靜脈端采集血樣PT和ACT基礎值的2.5倍INR2.5APTT基礎值的3.0倍,抗凝劑劑量偏大，應適當減少或停止應用抗凝劑,血液凈化標準操作規程2010 版,監測凝血狀態后的劑量調整,治療過程中管路靜脈端采集血樣PT 、ACT和APTT基礎值的1.5倍INR1.5 治療結束后管路動脈端采集血樣血小板計數下降（需注意排除HIT）D-dimer水平升高,抗凝劑劑量不足，應適當增加抗凝劑劑量,血液凈化標準操作規程2010 版,目錄,血液透析患者抗凝治療現狀,1,合理選擇抗凝藥物,2,常用抗凝藥的選擇：UFH vs. LMWH抗凝藥物劑量的調整依諾肝素用于血液透析抗凝的優勢,依諾肝素4小時內抗Xa活性0.4 U/l，確保整個透析過程中達到有效抗凝活性,Klingel R, Schwarting A, Lotz J, et al. Kidney Blood Press Res 2004;27:211-217.,德國一項大規模、多中心臨床觀察，評估依諾肝素對慢性透析患者療效和安全性。于透析治療前、15min、2h和透析結束分別測定抗a活性，下圖為以50 IU/kg動脈端注射時抗a活性在透析期間的變化曲線。表明在透析4小時內，依諾肝素能保持0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗a活性中位數0.81 U/l，安全性良好，無出血并發癥。,n=781（79家透析中心）監測32周,依諾肝素用于透析患者抗凝高效安全（優于UFH）,與UFH相比，在透析患者中應用依諾肝素抗凝更少發生出血和血凝塊,Al-Arrayed S. and Seshadri R. Saudi J Kidney Dis Transplant. 2002;13(2):146-150,血透患者長期使用（7年）依諾肝素抗凝的有效性、安全性研究,一項前瞻性、干預性臨床研究，分三個階段。共納入236名患者，隨訪7年，包括60987個透析療程。,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,依諾肝素用于血透患者長期抗凝，高效安全,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,在研究的第二階段，共有54例血透患者3479例血透次數，血凝塊發生率為0.8%出血發生率為0.4%,依諾肝素用于長期血液透析患者抗凝，不影響血小板,血液透析期間長期運用依諾肝素不影響血小板,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,UFH,依諾肝素用于長期血液透析患者抗凝，未發現血脂異常,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,血液透析期間長期運用依諾肝素不會導致血脂代謝紊亂,UFH,不同低分子肝素采用不同的制備工藝,Linhardt RJ, Gunay NS. Production and chemical processing of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25(3):5-16.,不同低分子肝素具備不同分子量和抗凝活性,Gray E, Mulloy B. Biosimilar low molecular weight heparin products. J Thromb Haemost 2009;7:1218-21.克賽說明書那屈肝素說明書,2012年ACCP指南指出：LMWH不能互相替代,Garcia DA, etal. Chest 2012; 141(2 Suppl):e24S-e43S.,低分子肝素（LMWH）是不同的權威機構達成共識,國際血管醫