伊馬替尼不良反應(yīng)處理,阜寧縣人民醫(yī)院 徐丹,概述,在絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKIs）出現(xiàn)之前，CML患者，中位生存期為5-7年。絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKIs）出現(xiàn)后，在不到十年時間，CML已經(jīng)從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)閮H靠終生服藥即可可達到正常壽命的疾病。,TKIs的作用機制,TKIs通過阻礙ATP與ABL1絡(luò)氨酸酶的口袋結(jié)合，抑制磷酸化，導(dǎo)致細胞死亡。,TKIs藥物的選擇,歐洲白血病網(wǎng)于2013年推薦。伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼均推薦為一線治療。目前伊馬替尼已國產(chǎn)，價格大幅下降。同時江蘇省農(nóng)保患者還能享受報銷。為更多的CML患者能使用上該藥提供有利的條件。,積極處理不良反應(yīng)堅持使用伊馬替尼足劑量持續(xù)治療是保證最佳療效的關(guān)鍵,經(jīng)十年臨床經(jīng)驗證實，總體耐受性好。絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕-中度，對癥處理即可緩解。不良反應(yīng)多在治療前兩年出現(xiàn)，隨著治療時間的延長無新的不良反應(yīng)發(fā)生。嚴(yán)重不良反應(yīng)可減量或停藥，換屆后應(yīng)逐漸恢復(fù)用藥。不合理的減量或中斷治療會導(dǎo)致疾病進展。,伊馬替尼不良反應(yīng)的處理,血液學(xué)毒性處理。非血液學(xué)不良反應(yīng)處理。,血液學(xué)毒性處理,CML慢性期： 1.ANC1.0*10E9/L，和/或血小板50*10E9/L，需停藥，直至ANC達到1.5*10E9/L，及血小板75*10E9/L。 2.再次發(fā)生ANC1.0*10E9/L，和/或血小板50*10E9/L，停藥，待ANC達到1.5*10E9/L，及血小板75*10E9/L。這是伊馬替尼改為300mg/天。,血液學(xué)毒性處理,加速期或急變期：如出現(xiàn)ANC0.5*10E9/L，和/或血小板10*10E9/L，未發(fā)生血細胞減少相關(guān)并發(fā)癥的情況下。 1.減少伊馬替尼至400mg/天。 2.如血細胞減少持續(xù)兩周，則進一步減至300mg/天。 3.如血細胞減少持續(xù)4周，停藥，直至ANC達到1.0*10E9/L，及血小板20*10E9/L，恢復(fù)伊馬替尼為300mg/天。 4.持續(xù)的中性粒細胞減少，可使用伊馬替尼聯(lián)合G-CSF治療。,血液學(xué)毒性處理,5.貧血：可使用EPO。 6.血小板減少：大劑量的葉酸。使用白介素-11。,非血液學(xué)不良反應(yīng)處理,1水腫：發(fā)生率約50%。最常見出現(xiàn)在眶周和下肢，最嚴(yán)重的為胸水、心包積液、腹水、肺水腫。65歲以上使用TKI的病人水腫發(fā)生率增高。嚴(yán)重水腫發(fā)生率為2-5%。水腫的發(fā)生與劑量有關(guān)（伊馬替尼600mg/d比400mg/d發(fā)生率高20%）。根據(jù)水腫的程度伊馬替尼減量、暫停或停藥，給予利尿劑，并建議作心超檢查評估左心功能。,非血液學(xué)不良反應(yīng)處理,2膽紅素3*IULN或轉(zhuǎn)氨酶5*IULN。需停藥，使用保肝藥物，直至膽紅素 1.5*IULN及轉(zhuǎn)氨酶2.5*IULN，恢復(fù)伊馬替尼治療，并減量（400減為300mg,600減為400mg,800減為600mg）。3中等程度腎功能損害（Ccr+20-39ml/min）伊馬替尼劑量減少50%，如患者可以耐受可以增加劑量，但 不建議劑量高于400mg/d。嚴(yán)重腎功能損傷慎用伊馬替尼。,非血液學(xué)不良反應(yīng)處理,4消化道癥狀：主要表現(xiàn)為惡心嘔吐（50-60%）。避免空腹使用伊馬替尼，進食時服藥，飲一大杯水，使用止吐藥（司瓊類）。腹瀉患者使用復(fù)方苯乙哌啶每日20mg,分3-4次口服。5肌肉痙攣、肌痛：補充電解質(zhì)，補鈣、補鎂，可使用非甾體類抗炎藥。6皮疹：避免光照，外用或全身使用糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度，減量、暫停、或停藥。,伊馬替尼于孕期用藥,1應(yīng)建議育齡期婦女在伊馬替尼治療中避免懷孕。2伊馬替尼孕期用藥的數(shù)據(jù)有限。動物研究表明伊馬替尼具有生殖毒性。3建議婦女在接受伊馬替尼治療期間不應(yīng)哺乳。,影響伊馬替尼濃度藥物,升高伊馬替尼濃度的藥物：伊曲康唑、酮康唑、卡拉仙霉素、紅霉素琥珀酸酯等。降低伊馬替尼濃度的藥物：卡馬西平、地塞米松、苯妥英鈉、利福平等。,總結(jié),伊馬替尼血液學(xué)不良反應(yīng)與清除惡性造血細胞克隆有關(guān)，多在伊馬替尼應(yīng)用早期或疾病進展示出現(xiàn)。出現(xiàn)骨髓抑制時需與疾病進展本身所致的外周血細胞減少相區(qū)別。非血液學(xué)不良反應(yīng)，絕大多數(shù)為輕中度，多數(shù)不需要減量或停藥，對癥處理即可。積極處理不良反應(yīng)，堅持使用伊馬替尼治療是取得最佳療效的保證。,注意的問題,雖然伊馬替尼的毒性事件大多是可預(yù)期、可控制的，但嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)仍是臨床上需要防范的重要問題。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分意識到靶向抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的多樣性和嚴(yán)重性，給患者低毒高效的抗腫瘤治療。,TKIs治療存在的問題,盡管TKIs在治療CML方面取得了巨大的成就，但仍存