臨床麻醉相關藥理學基礎（三）,陸軍軍醫大學大坪醫院 葛衡江,2,關注點（一）藥品的理化特性,物理性狀化學結構給藥途徑主要用途優劣利弊,3,關注點（二）藥物代謝動力學,吸收,分布,代謝,排泄,藥物的體內過程（機體對藥物的處理）,4,關注點（三）藥物效應動力學,藥物對機體的作用及其作用機制,5,朱子語類卷九論知行篇曰： “ 不可去名上理會。 須求其所以然。” “ 事要知其所以然。”,內容,深化學習之,7,藥物效應動力學 （學習要點）,藥物作用的稱謂表達藥物對機體功能的影響藥物作用的選擇性及影響因素藥物作用的部位藥物作用的構效關系藥物作用的時效關系藥物作用的量效關系藥物作用的不良方面,8,藥物作用的稱謂表達,Drug action藥物對機體所產生的初始作用（動因）是分子反應機制腎上腺素：藥物作用是 激動支氣管平滑肌細胞膜上的2受體Drug effect藥物作用所引起的機體機能（或）形態改變是繼發的反應（后果）腎上腺素：藥物效應是使支氣管平滑肌松弛,9,藥物對機體功能的影響,Failure（特殊性質的抑制）ExcitationAugmentationInhibitionparalysis,功能提高,功能降低,10,藥物作用的選擇性,藥物在治療劑量范圍內選擇性作用于一個或幾個器官、組織機制藥物在體內分布不均勻藥物與組織或受體的親和力組織器官的結構特點組織細胞的生化過程,阿托品,M,特異性,選擇性并不高有抑制有興奮,心臟,血管,平滑肌,腺體,CNS,11,藥物作用的選擇性,是相對的同類藥物，有較高的，也有較低的同一藥物，小劑量時較高，增大劑量降低選擇性較高的藥物，治療針對性強研究新藥的主要方向選擇性低的藥物，也并非不好廣譜抗心律失常藥廣譜抗生素,12,藥物作用的部位,Local action藥物被吸收進入血液之前對其所接觸組織的直接作用硫酸鎂：口服，腸道內不吸收，引起導瀉作用General action藥物進入血液循環后，分布到全身各部位引起的作用也稱：吸收作用或系統作用硫酸鎂：注射，抗驚厥、降血壓,13,藥物作用的構效關系,化學結構 & 藥理活性藥物的化學結構決定藥物化學反應的專一性后者決定藥物作用的特異性藥理活性藥物 + 靶點（其結合能力稱為“親和力” affinity）結合后引起機體反應，稱為效應力或內在活性藥物靶點受體、酶、離子通道、載體、膜蛋白質,14,藥物與靶點結合形成復合體,產生藥理效應，即藥物具有親和力和效應力激動藥（agonist），也稱興奮藥、促效藥有親和力，但不產生效應者對抗藥或拮抗藥（antagonist）也稱阻滯藥（blocker）有親和力，但效應力微弱單獨用藥時具有較弱激動作用，稱部分激動藥另有激動藥存在時則呈現對抗作用（烯丙嗎啡）結構相似的藥物能與同一靶點結合引起相似作用，稱為擬似藥（擬膽堿藥：氨甲膽堿）引起相反作用，稱為拮抗藥（抗膽堿藥：普魯本辛）,15,藥物作用的時效關系,藥物作用 & 時間潛伏期（latent period）給藥到開始出現效應的一段時間反映藥物的吸收、分布過程和起效的快慢靜脈注射無吸收過程，但可能有潛伏期（超）速效、中效、慢效藥持續期（persistent period）開始起效到效應消失反映藥物作用維持時間的長短（超）短效、中效、長效藥,16,時間藥理學 chronopharmacology,機體 “生物鐘” 對藥物效應產生的影響時間生物學與藥理學的交叉學科生物節律與藥物之間互為影響對制定合理治療方案、選擇最佳給藥時間、提高療效，減少不良反應均有重要意義例如：人前臂注射利多卡因，比較作用維持時間07:00，20 min13:00，52 min23:00，25 min,引自：喻田，王國林麻醉藥理學P31,17,藥物作用的量效關系,藥物劑量 & 藥物效應不同藥物，量效關系和曲線不同一定范圍內，藥物效應隨劑量增大而增強不一定成正比劑量增大到一定限度，效應可不再增加，甚或減弱不良反應往往加重,18,藥理效應強弱的表達,Quantitative response（量反應）連續增減的量變（血壓的升降、平滑肌舒縮）具體數量或最大反應的百分率表示Qualitative response（質反應）All-or-none response全或無、陽性或陰性表示如：死亡與生存，驚厥與不驚厥必須由多個標本以陽性率表達,19,常用劑量概念,minimal lethal dose最小致死量minimal toxic dose最小中毒量maximal dose極量therapeutic dose治療量minimal effective dose（threshold dose）最小有效量,20,藥物的臨床應用,最小有效量,最小中毒量,最小致死量,極量,安全范圍,治療量,常用量,均值,21,藥物的治療指數,Therapeutic index，TI LD50（半數致死量） 5%致死量（LD5） ED50（半數有效量） 95%有效量（ED95）評價藥物安全性的重要指標TI越大，藥物越安全,TI =,22,麻醉藥效的比較,Efficacy（效能）藥物產生最大效應的能力（最大麻醉深度）EmaxPotency（效價強度）藥物達某一效應所需的相對劑量或濃度（越小，效價強度越大）常用1/2Emax，或ED50比較,揮發性麻醉藥（乙醚等），足夠高的濃度可達到深度麻醉，甚至致死高效能全麻藥氧化亞氮，即使吸入濃度高達80%，或100%（臨床不允許），也不能產生深麻醉低效能全麻藥（死亡系缺氧而非深麻醉所致）嗎啡對銳痛有效，阿司匹林僅對鈍痛有效，加大劑量也不能緩解銳痛和內臟絞痛嗎啡的鎮痛效能高，阿司匹林鎮痛效能低,23,麻醉藥效的比較,Efficacy（效能）藥物產生最大效應的能力（最大麻醉深度）EmaxPotency（效價強度）藥物達某一效應所需的相對劑量或濃度（越小，效價強度越大）常用1/2Emax，或ED50比較,MAC（minimum alveolar concentration）一個大氣壓下，使50%的患者或動物對傷害刺激不再產生體動反應（逃避反射）時呼氣末潮氣（相當于肺泡氣）內麻醉藥濃度單位：vol%（容積百分比） 氧化亞氮105，地氟烷6，七氟烷1.85，恩氟烷1.68，異氟烷1.15，氟烷0.77,MAC可以相加,全麻藥的作用包括鎮痛、鎮靜、催眠、遺忘、肌松、意識消失等諸方面， MAC主要反映藥物的制動作用，并不能代替其全部作用。,24,效能和效價強度的臨床意義,反映藥物的不同性質用于評價同類藥物中不同品種的作用特點例如：乙醚、氟烷，均為高效能全麻藥但效價強度不同（MAC：1.92，0.77）哌替啶100mg，嗎啡10mg，芬太尼0.1mg等效劑量（鎮痛效果相當）效價強度（1000倍，100倍）選擇藥物：效能：對機體生理功能干擾程度效價強度：確定用藥劑量,25,藥物作用的機制,作用機制分類1）特異性與藥物的化學結構密切相關2）非特異性一般指藥物通過其理化性質發揮作用與藥物的化學結構無明顯關系一個藥物可以有多種作用機制之一或兩者兼有,基本骨架活性基團側鏈長短立體構型旋光性手型,26, 特異性作用機制,受體：G蛋白偶聯受體類型最豐富阿片類、兒茶酚胺類離子通道：藥物直接改變膜電位1）配體門控離子通道：增強或抑制神經遞質誘導得離子流如煙堿樣乙酰膽堿受體，GABA4受體大多數催眠藥或鎮靜藥2）電子門控離子通道：電壓感受器調節電興奮膜的離子通透性 而介導神經信號如鈉通道。局部麻醉藥離子泵：如Na-K-ATP泵第二信使：放大藥物作用。如G蛋白酶： 如 膽堿酯酶抑制藥（新斯的明） 膽堿酯酶復活藥（解磷定）,27, 非特異性作用機制,通過藥物的理化性質發揮作用 酸堿性、脂溶性、解離度、表面張力、滲透壓等 與其化學結構無關機理：改變細胞外環境的pH螯合作用滲透壓作用通過脂溶性影響神經細胞膜的功能消毒防腐,28,藥物作用的不良方面,藥物作用：具有二重性（dualism）治療作用：符合用藥目的，達到防治疾病效果不良反應：不符合用藥目的，甚或不利于患者的反應兩者均為藥物所固有的效應一般情況下，可以預知，但不能避免丙泊酚：注射痛芬太尼：肌強直，嗆咳反應司可林：顱內壓、眼壓升高,29,藥物的不良反應,A型：與藥物固有作用相關Side effect（reaction）Toxic reactionResidual effectAfter effect 后遺效應Secondary effectWithdrawal symptom停藥反應Drug dependence藥物依賴性Drug resistance藥物耐受性,B型：與遺傳有關Idiosyncratic reaction特異質反應Allergy - 變態反應Allergic response過敏反應Anaphylactoid reaction類過敏反應,30, 副作用,治療劑量下出現的與藥物治療目的無關的作用多數可以自行恢復。藥物選擇性不高，作用廣泛所致。治療作用與副作用是可以變換的。 1）阿托品 緩解內臟絞痛時， 抑制腺體分泌所致的口干； 麻醉前給藥時，松弛平滑肌導致腹脹； 2）普魯卡因 局麻時，誤入血或吸收過快； 靜脈滴注時，全麻作用,31, 毒性反應,原因： 1）藥物劑量過大（急性） 2）用藥時間過長所致（慢性、長期毒性） 3）規定劑量內，機體對藥