醫療器械生產質量管理規范及其應用,上海市食品藥品監管局醫療器械監管處國家食品藥品監督管理總局高級研修學院岳偉,醫療器械生產質量管理規范的意義；醫療器械生產質量管理規范的作用；醫療器械生產質量管理規范的內容；醫療器械生產質量管理規范的應用；,醫療器械生產質量管理規范的意義,條例對生產質量管理規范的表述,條例第二十二條按照國務院食品藥品監督管理部門制定的醫療器械生產質量管理規范的要求進行核查。 第二十三條醫療器械生產質量管理規范應當對醫療器械的設計開發、生產設備條件、原材料采購、生產過程控制、企業的機構設置和人員配備等影響醫療器械安全、有效的事項作出明確規定。,生產監督管理辦法規定,國家食品藥品監督管理總局負責制定醫療器械生產質量管理規范并監督實施。,科學規范是條例的立法原則,醫療器械生產質量管理規范；醫療器械經營質量管理規范；醫療器械使用質量管理規范；醫療器械臨床試驗質量管理規范；醫療器械臨床試驗機構的認定標準；醫療器械檢驗機構的認證認可；,規范（Standard ）,百度詞條規范名詞意義上：即明文規定或約定俗成的標準。 動詞意義上：是指按照既定標準、規范的要求進行操作，使某一行為或活動達到或超越規定的標準。 維基百科規范可以指：典范，標準，規則GMP（ Good Manufacturing Practice藥品生產質量管理規范）中的 Practice（實踐、慣例）條例將“規范”法制化了。,條例規定生產企業的責任,第二十四條醫療器械生產企業應當按照醫療器械生產質量管理規范的要求，建立健全與所生產醫療器械相適應的質量管理體系并保證其有效運行； 嚴格按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產，保證出廠的醫療器械符合強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求。,條例規定生產企業的責任,條例第二十四條醫療器械生產企業應當定期對質量管理體系的運行情況進行自查，并向所在地省、自治區、直轄市人民政府食品藥品監督管理部門提交自查報告。,條例規定生產企業的責任,條例第二十五條醫療器械生產企業的生產條件發生變化，不再符合醫療器械質量管理體系要求的，醫療器械生產企業應當立即采取整改措施；可能影響醫療器械安全、有效的，應當立即停止生產活動，并向所在地縣級人民政府食品藥品監督管理部門報告。,關系,生產質量管理規范標準生產質量管理體系實體符合產品技術要求結果,醫療器械生產監督管理辦法的規定,第四章生產質量管理第三十八條 建立質量管理體系第三十九條 法規和技術培訓第四十條 生產和出廠檢驗第四十一條 自查及自查報告第四十二條 生產控制及報告第四十三條 停產情況報告第四十四條 公示依法注銷第四十五條 生產場所及設備管理第四十六條 采購管理及控制第四十七條 原料管理及控制第四十八條 鼓勵信息化管理第四十九天 重大質量事故報告,體現質量管理要素明確企業管理責任明確重大事項報告鼓勵現代管理措施,生產監督管理辦法的規定,第三十八條醫療器械生產企業應當按照醫療器械生產質量管理規范的要求，建立質量管理體系并保持有效運行。第三十九條醫療器械生產企業應當開展醫療器械法律、法規、規章、標準等知識培訓，并建立培訓檔案。生產崗位操作人員應當具有相應的理論知識和實際操作技能。 第四十條醫療器械生產企業應當按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產，保證出廠的醫療器械符合強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求。出廠的醫療器械應當經檢驗合格并附有合格證明文件。,生產監督管理辦法的規定,第四十一條醫療器械生產企業應當定期按照醫療器械生產質量管理規范的要求對質量管理體系運行情況進行全面自查，并于每年年底前向所在地省、自治區、直轄市或者設區的市級食品藥品監督管理部門提交年度自查報告。第四十二條醫療器械生產企業的生產條件發生變化，不再符合醫療器械質量管理體系要求的，醫療器械生產企業應當立即采取整改措施；可能影響醫療器械安全、有效的，應當立即停止生產活動，并向所在地縣級食品藥品監督管理部門報告。,生產監督管理辦法的規定,第四十三條醫療器械產品連續停產一年以上且無同類產品在產的，重新生產時，醫療器械生產企業應當提前書面報告所在地省、自治區、直轄市或者設區的市級食品藥品監督管理部門，經核查符合要求后方可恢復生產。第四十四條醫療器械生產企業不具備原生產許可條件或者與備案信息不符，且無法取得聯系的，經原發證或者備案部門公示后，依法注銷其醫療器械生產許可證或者在第一類醫療器械生產備案信息中予以標注，并向社會公告。,生產監督管理辦法的規定,第四十五條醫療器械生產企業應當在經許可或者備案的生產場地進行生產，對生產設備、工藝裝備和檢驗儀器等設施設備進行維護，保證其正常運行。第四十六條醫療器械生產企業應當加強采購管理，建立供應商審核制度，對供應商進行評價，確保采購產品符合法定要求。第四十七條醫療器械生產企業應當對原材料采購、生產、檢驗等過程進行記錄。記錄應當真實、準確、完整，并符合可追溯的要求。第四十八條國家鼓勵醫療器械生產企業采用先進技術手段，建立信息化管理系統。,生產監督管理辦法的規定,第四十九條醫療器械生產企業生產的醫療器械發生重大質量事故的，應當在24小時內報告所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門，省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門應當立即報告國家食品藥品監督管理總局。,醫療器械生產監督檢查,條例第五十四條食品藥品監督管理部門在監督檢查中有下列職權：（一）進入現場實施檢查、抽取樣品；（二）查閱、復制、查封、扣押有關合同、票據、賬簿以及其他有關資料；（三）查封、扣押不符合法定要求的醫療器械，違法使用的零配件、原材料以及用于違法生產醫療器械的工具、設備；（四）查封違反本條例規定從事醫療器械生產經營活動的場所。食品藥品監督管理部門進行監督檢查,應當出示執法證件，保守被檢查單位的商業秘密。有關單位和個人應當對食品藥品監督管理部門的監督檢查予以配合，不得隱瞞有關情況。,生產監督管理辦法規定的檢查,第五章監督管理第五十條食品藥品監督管理部門依照風險管理原則，對醫療器械生產實施分類分級管理。第五十一條省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門應當編制本行政區域的醫療器械生產企業監督檢查計劃，確定醫療器械監管的重點、檢查頻次和覆蓋率，并監督實施。第五十二條醫療器械生產監督檢查應當檢查醫療器械生產企業執行法律、法規、規章、規范、標準等要求的情況，重點檢查醫療器械監督管理條例第五十三條規定的事項。國家總局已經發布醫療器械生產企業分類分級監督管理規定（征求意見稿）,條例第五十三條食品藥品監督管理部門應當對醫療器械的注冊、備案、生產、經營、使用活動加強監督檢查，并對下列事項進行重點監督檢查：（一）醫療器械生產企業是否按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產；（二）醫療器械生產企業的質量管理體系是否保持有效運行；（三）醫療器械生產經營企業的生產經營條件是否持續符合法定要求。,生產監督管理辦法規定的檢查,第五十三條食品藥品監督管理部門組織監督檢查，應當制定檢查方案，明確檢查標準，如實記錄現場檢查情況，將檢查結果書面告知被檢查企業。需要整改的，應當明確整改內容及整改期限，并實施跟蹤檢查。第五十四條食品藥品監督管理部門應當加強對醫療器械的抽查檢驗。省級以上食品藥品監督管理部門應當根據抽查檢驗結論及時發布醫療器械質量公告。第五十五條對投訴舉報或者其他信息顯示以及日常監督檢查發現可能存在產品安全隱患的醫療器械生產企業，或者有不良行為記錄的醫療器械生產企業，食品藥品監督管理部門可以實施飛行檢查。,醫療器械生產監督檢查,各級食品藥品監督管理部門對醫療器械生產企業實施的監督檢查主要包括全項目檢查、飛行檢查、日常檢查和跟蹤檢查等。全項檢查是指針對醫療器械生產企業質量管理體系整體運行情況的全項目檢查。飛行檢查是指食品藥品監督管理部門根據監管工作需要，對醫療器械生產企業實施的突擊性有因檢查。日常檢查是指對受檢醫療器械生產企業實施的監督檢查或有側重的單項監督檢查。跟蹤檢查是指針對監督管理中發現問題采取的整改措施與效果的復核性檢查。,生產監督管理辦法規定的檢查,第五十六條有下列情形之一的，食品藥品監督管理部門可以對醫療器械生產企業的法定代表人或者企業負責人進行責任約談：（一）生產存在嚴重安全隱患的；（二）生產產品因質量問題被多次舉報投訴或者媒體曝光的；（三）信用等級評定為不良信用企業的；（四）食品藥品監督管理部門認為有必要開展責任約談的其他情形。,生產監督管理辦法規定的檢查,第五十七條地方各級食品藥品監督管理部門應當建立本行政區域醫療器械生產企業的監管檔案。監管檔案應當包括醫療器械生產企業產品注冊和備案、生產許可和備案、委托生產、監督檢查、抽查檢驗、不良事件監測、產品召回、不良行為記錄和投訴舉報等信息。第五十八條國家食品藥品監督管理總局建立統一的醫療器械生產監督管理信息平臺，地方各級食品藥品監督管理部門應當加強信息化建設，保證信息銜接。,生產監督管理辦法規定的檢查,第五十九條地方各級食品藥品監督管理部門應當根據醫療器械生產企業監督管理的有關記錄，對醫療器械生產企業進行信用評價，建立信用檔案。對有不良信用記錄的企業，應當增加檢查頻次。對列入“黑名單”的企業，按照國家食品藥品監督管理總局的相關規定執行。第六十條個人和組織發現醫療器械生產企業進行違法生產的活動，有權向食品藥品監督管理部門舉報，食品藥品監督管理部門應當及時核實、處理。經查證屬實的，應當按照有關規定給予獎勵。,醫療器械生產質量管理規范的作用,中國醫療器械生產質量管理規范的發展,1997年原國家醫藥管理局制定了第一部醫療器械注冊管理辦法，開始了對全國醫療器械注冊上市的管理。2000年國務院發布278號令醫療器械監督管理辦法，隨之國家醫藥管理局修訂了醫療器械注冊管理辦法，在辦法的遞交資料中提出要有醫療器械生產質量管理體系考核報告。2000年7月1日起實行醫療器械生產企業質量體系考核辦法 （22號令）,從醫療器械生產企業質量體系考核辦法到醫療器械生產質量管理規范,直到2009年12月16日國家局發布了醫療器械生產質量管理規范（試行） （國食藥監械2009833號 ）；醫療器械生產質量管理規范檢查管理辦法（試行）（國食藥監械2009834號 ）到2011年01月27日國家局發布（國食藥監械201154號）通知， 醫療器械生產質量管理規范（試行）及其檢查管理辦法、無菌和植入性醫療器械實施細則等配套文件已經發布，并自2011年1月1日起實施。,實際上我國醫療器械只實行：,醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則（試行）和醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械檢查評定標準（試行）。 醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械實施細則（試行）和醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械檢查評定標準（試行）此前體外診斷試劑生產實施細則自2007年開始實施。,YY/T19000（ISO9000）質量管理體系,YY/T0287（ISO13485）醫療器械質量管理體系,醫療器械生產質量管理規范,CIF820,有源醫療器械,植入性醫療器械,體外診斷試劑,無菌醫療器械,口腔定制義齒,醫療器械生產質量管理規范溯源,醫療器械生產質量管理規范文件的系統性,醫療器械生產質量管理規范,無菌醫療器械植入性醫療器械體外診斷試劑規范附錄,檢查評定標準,核查報告,建立質量體系標準,針對特殊產品補充標準,具體檢查的評價標準,檢查結果形式,醫療器械生產質量管理體系檢查管理辦法,體外診斷試劑質量管理體系考核實施規定（試行） ,境內醫療器械注冊質量管理體系核查操作規范（征求意見）,我國醫療器械生產質量體系檢查的場合,醫療器械產品注冊現行：產品注冊、重新注冊時要求遞交體系考核報告；修訂后：在第二、第三類醫療器械首次注冊審評過程中進行質量管理體系核查。,醫療器械生產許可現行：企業申請生產許可證同時，按生產質量體系要求進行許可條件考核；修訂后：產品獲得注冊證后，申請生產許可的同時對生產質量管理體系進行現場核查。,日程監督管理企業必須按照質量管理規范，建立并運行生產質量管理體系。提出企業進行自查，并在規定的時間向監管部門遞交自查報告。,委托生產委托方要建立生產質量體系，并向受托方提供相關質量管理體系文件；受托方也要建立并運行生產質量體系；委托方必須對受托方進行檢查，并承擔全部責任。,我國醫療器械生產質量體系管理與其他國家的異同,美國：CIF820QMS檢查指南510K由聯邦檢查員對企業進行不定期的檢查，一般情況下由專業人員對企業檢查45天。PMA企業在注冊申請前由聯邦檢查員進行專業檢查。,歐盟：ISO13485第三方CE認證對類醫療器械要加貼CE標志，采用自行宣告的方式。對a 、 b、類醫療器械企業必須通過ISO9000或ISO13485質量管理體系認證，并由歐盟指定驗證機構進行驗證。,日本：JIS T標準系列厚生省（MHLW）頒發文件醫療產品的廠商必須獲得“營業執照、和上市許可”。,中國：等效ISO13485醫療器械生產質量管理規范國家和省級藥監部門組織核查。由質量體系檢查結果決定產品注冊。由質量體系核查結果決定生產許可。,新條例引入的變化,高風險醫療器械國家局檢查權下放省局；注冊前單獨的生產質量管理體系考核取消注冊中需要對產品研制、生產的質量管理體系核查；生產許可中一并進行生產質量管理體系核查；違反生產質量管理規范成為行政處罰的依據；,條例規定注冊產品的質量規范,第十三條國務院食品藥品監督管理部門在組織對進口醫療器械的技術審評時認為有必要對質量管理體系進行核查的，應當組織質量管理體系檢查技術機構開展質量管理體系核查。,在醫療器械注冊管理辦法中，對首次申請注冊產品的研制、生產質量體系核查作為規定事項。,產品注冊與質量管理規范檢查,設計研制,注冊檢驗,臨床評價,申請資料,質量管理規范（檢查）,產品風險分析,產品技術要求,注冊檢測報告,臨床試驗or評價報告,注冊申請or備案,各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局：為做好醫療器械注冊質量管理體系核查工作，總局組織制定了境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行），現印發給你們，請遵照執行。 食品藥品監管總局 2015年6月8日,食品藥品監管總局關于印發境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）的通知 食藥監械管201563號,核查工作程序總共20條3個附件。主要涉及到：受理申報、核查部門、核查程序、核查重點、核查結果等。,受理注冊和申請體系核查職責,第三條省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門負責境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作，國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱總局）技術審評機構必要時參與核查。第四條總局技術審評機構自收到境內第三類醫療器械注冊申請資料起30個工作日內，通知相應省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門開展注冊質量管理體系核查。總局技術審評機構參與核查的，在通知中告知省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門（通知格式見附件1）。第五條注冊申請人應當在注冊申請受理后10個工作日內向省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門提交體系核查資料（見附件2）。注冊申請人對所提交資料內容的真實性負責。,受理注冊和申請體系核查時限,境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查責任省局為主，CMDE必要時參與。（境外CFDA負責）,體系核查通知方式CMDE收到注冊資料后30個工作日內，書面通知省局。（省局只有接到通知后，方知此事。）,企業應當主動申請注冊體系核查注冊申請人在注冊受理后10個工作日內提交注冊體系核查資料。（分頭提交資料，幾乎同步進行，而無須考慮是否一定會不會考核）,在組織產品技術審評時可以調閱原始研究資料,并組織對申請人進行與產品研制、生產有關的質量管理體系核查。,第三類醫療器械首次注冊注冊技術審評通知省局體系核查省局通知企業注冊資料受理后10個工作日企業提交相關體系核查資料省局在30個工作日完成核查 10個工作日核查報告。通過核查未通過核查企業整改 （整改報告由企業作為補充資料報告國家局）,境內醫療器械注冊質量管理體系核查結果通知單報告國家局,注冊中的質量體系核查程序和結果,注冊中的質量體系核查的依據,醫療器械生產質量管理規范,無菌醫療器械附錄,植入性醫療器械附錄,體外診斷試劑附錄,醫療器械生產企業供應商審核指南（征求意見稿）,醫用實驗室用電器設備產品技術要求中電器安全部分的編寫要求（征求意見稿）,第三類體外診斷試劑產品技術要求附錄編寫要求 （征求意見稿）,適應性？適宜性？,上述規范和附錄都有檢查指導原則（征求意見稿）,注冊中質量體系核查的重點,第六條省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門按照醫療器械生產質量管理規范以及相關附錄的要求開展與產品研制、生產有關的質量管理體系核查。在核查過程中，應當同時對企業注冊檢驗樣品和臨床試驗用樣品的真實性進行核查。重點查閱設計和開發過程實施策劃和控制的相關記錄、用于樣品生產的采購記錄、生產記錄、檢驗記錄和留樣觀察記錄等。,何為與產品研制、生產有關的質量管理體系？何為注冊檢驗樣品、臨床試驗用樣品？何為真實性核查？而不是臨床試驗的真實性核查。,注冊中質量體系核查的重點,第七條省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門對注冊申請人提交的體系核查資料進行資料審查，根據企業的具體情況、監督檢查的情況、本次申請注冊產品與既往已通過核查產品生產條件及工藝對比情況，酌情安排現場檢查的內容，避免重復檢查。產品具有相同工作原理、預期用途，并且具有基本相同的結構組成、生產條件、生產工藝的，現場檢查時，可僅對企業注冊檢驗樣品和臨床試驗用樣品的真實性進行核查，重點查閱設計和開發過程實施策劃和控制的相關記錄、用于樣品生產的采購記錄、生產記錄、檢驗記錄和留樣觀察記錄等。,減少檢查內容是監管部門的責任，以不變應萬變，始終一貫才是企業的態度。,附件1食藥監械審核20XXX號關于開展醫療器械注冊質量管理體系核查的通知XX省（自治區、直轄市）食品藥品監督管理局： 你省（自治區、直轄市）XXXX公司提交的XXXX注冊申請（受理號：準XX-XXXX），現已進入技術審評階段。依據相關規定，請你局組織開展注冊質量管理體系核查工作，并將核查結果原件及時寄送我中心。我中心不參與本次現場檢查工作。我中心參與本次現場檢查工作。聯系人：聯系電話： 國家食品藥品監督管理總局 醫療器械技術審評中心 年 月 日,附件2醫療器械注冊質量管理體系核查提交資料一、注冊申請人基本情況表（見附表）。二、注冊申請人組織機構圖。三、企業總平面布置圖、生產區域分布圖。四、如生產過程有凈化要求的應提供有資質的檢測機構出具的環境檢測報告（附平面布局圖）復印件。五、產品生產工藝流程圖，應標明主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質量控制方法。六、主要生產設備和檢驗設備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠的最終檢驗相關設備；如需凈化生產的，還應提供環境監測設備）目錄。七、企業質量管理體系自查報告。八、擬核查產品與既往已通過核查產品在生產條件、生產工藝等方面的對比說明（如適用）。九、部分注冊申報資料的復印件：（一）醫療器械（不包括體外診斷試劑）：研究資料、產品技術要求、注冊檢驗報告、臨床試驗報告（如有）、醫療器械安全有效基本要求清單。（二）體外診斷試劑：主要生產工藝及反應體系的研究資料（第三類體外診斷試劑）、產品技術要求、注冊檢驗報告、臨床試驗報告（如有）。,附件3境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查結果通知注冊受理號：注冊申請人：住所：生產地址：產品名稱：本次核查覆蓋的規格型號：核查依據：注冊檢驗樣品和臨床試驗用樣品真實性：用于樣品生產的原材料是否有采購記錄：是否有樣品生產過程的記錄和檢驗記錄：樣品的批號是否和生產記錄的批號一致：如需要留樣的產品，是否有留樣：,發現的問題：其他說明：核查結論： 通過核查 未通過核查 整改后通過核查 整改后未通過核查 日 期： （省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門蓋章）附：現場檢查人員名單,條例規定生產許可的質量規范,第二十條從事醫療器械生產活動，應當具備下列條件： （一）有與生產的醫療器械相適應的生產場地、環境條件、生產設備以及專業技術人員； （二）有對生產的醫療器械進行質量檢驗的機構或者專職檢驗人員以及檢驗設備； （三）有保證醫療器械質量的管理制度； （四）有與生產的醫療器械相適應的售后服務能力； （五）產品研制、生產工藝文件規定的要求。,條例規定生產許可的質量規范,第二十二條受理生產許可申請的食品藥品監督管理部門應當自受理之日起30個工作日內對申請資料進行審核，按照國務院食品藥品監督管理部門制定的醫療器械生產質量管理規范的要求進行核查。對符合規定條件的，準予許可并發給醫療器械生產許可證；對不符合規定條件的，不予許可并書面說明理由。,條例規定委托生產的質量規范,第二十八條委托生產醫療器械，由委托方對所委托生產的醫療器械質量負責。受托方應當是符合本條例規定、具備相應生產條件的醫療器械生產企業。委托方應當加強對受托方生產行為的管理，保證其按照法定要求進行生產。 具有高風險的植入性醫療器械不得委托生產，具體目錄由國務院食品藥品監督管理部門制定、調整并公布。,醫療器械生產許可的概念,注冊是醫療器械產品的注冊；生產許可是對醫療器械產品的生產許可；不是對生產企業的生產許可；由醫療器械生產企業許可證改變為醫療器械生產許可證醫療器械生產許可，是對一個一個產品的許可，不是對生產企業的一次許可。生產許可的承載主體必須是醫療器械生產企業；沒有生產活動的注冊人不是醫療器械生產企業；醫療器械生產許可屬地化。,新的醫療器械生產許可證的形式改變了。在原有醫療器械生產許可證外附加了“醫療器械生產產品登記證”。,醫療器械生產許可（備案）的資料,第八條 開辦第二類、第三類醫療器械生產企業的，應當向所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門申請生產許可，并提交以下資料：（一）營業執照、組織機構代碼證復印件；（二）申請企業持有的所生產醫療器械的注冊證及產品技術要求復印件； （三）法定代表人、企業負責人身份證明復印件；（四）生產、質量和技術負責人的身份、學歷、職稱證明復印件；（五）生產管理、質量檢驗崗位從業人員學歷、職稱一覽表；（六）生產場地的證明文件，有特殊生產環境要求的還應當提交設施、環境的證明文件復印件；（七）主要生產設備和檢驗設備目錄；（八）質量手冊和程序文件；（九）工藝流程圖；（十）經辦人授權證明；（十一）其他證明材料。,不要體系考核報告或自查報告,醫療器械生產許可資料審核,隱含在“生產范圍”中的限制,開辦企業必須持有自己的注冊證；委托方應當是注冊人、委托方必須持有委托生產的醫療器械生產許可；受托方應當取得受托生產醫療器械相應生產范圍的生產許可的境內生產企業；“二、生產范圍應當按照國家食品藥品監督管理部門發布的醫療器械分類目錄中規定的管理類別、分類編碼（二級目錄）和名稱填寫。”醫療器械生產許可證制證要求,生產許可中的體系核查,首次開辦醫療器械生產企業,增加已有生產范圍的醫療器械品種許可,增加新生產范圍的醫療器械品種許可,生產工藝不變,生產工藝改變,增加委托生產的醫療器械品種許可,生產許可變更,改變、增加、減少生產場所,其他登記事項的變更,生產許可中的質量管理體系檢查,開辦第二、第三類醫療器械生產企業；增加第二、第三類產品許可 增加已有生產范圍的產品許可 但是生產工藝技術發生重大變化的許可 新增加生產范圍的產品許可受托生產增加第二、第三類產品許可生產地址非文字性變更（實質性變更）,一、無菌和植入性醫療器械生產企業應當繼續按照醫療器械生產質量管理規范的要求，建立健全與所生產醫療器械相適應的質量管理體系并保證其有效運行。 二、自2014年10月1日起，凡新開辦醫療器械生產企業、現有醫療器械生產企業增加生產第三類醫療器械、遷移或者增加生產場地的，應當符合醫療器械生產質量管理規范的要求。 三、自2016年1月1日起，所有第三類醫療器械生產企業應當符合醫療器械生產質量管理規范的要求。 四、自2018年1月1日起，所有醫療器械生產企業應當符合醫療器械生產質量管理規范的要求。,關于醫療器械生產質量管理規范執行有關事宜的通告（2014年第15號）,五、醫療器械生產企業應當積極按照醫療器械生產質量管理規范及相關要求進行對照整改，不斷完善質量管理體系，全面提升質量管理保障能力，在規定時限內達到醫療器械生產質量管理規范的要求。在規定時限前仍按現有規定執行。 六、各級食品藥品監督管理部門應當切實加強對實施醫療器械生產質量管理規范的宣貫和指導，對在規定時限內未達到醫療器械生產質量管理規范要求的生產企業，應當按照醫療器械監督管理條例有關規定處理。,關于醫療器械生產質量管理規范執行有關事宜的通告（2014年第15號）,企業是質量管理的主體,第二十五條醫療器械生產企業的生產條件發生變化，不再符合醫療器械質量管理體系要求的，醫療器械生產企業應當立即采取整改措施；可能影響醫療器械安全、有效的，應當立即停止生產活動，并向所在地縣級人民政府食品藥品監督管理部門報告。,企業是質量管理的主體,條例第二十條 醫療器械生產企業應當定期對質量管理體系的運行情況進行自查，并向所在地省、自治區、直轄市人民政府食品藥品監督管理部門提交自查報告。,企業自查,許可核查,監督檢查,注冊核查,條例規定的重點監督檢查,第五十三條食品藥品監督管理部門應當對醫療器械的注冊、備案、生產、經營、使用活動加強監督檢查，并對下列事項進行重點監督檢查：（一）醫療器械生產企業是否按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產；（二）醫療器械生產企業的質量管理體系是否保持有效運行；（三）醫療器械生產經營企業的生產經營條件是否持續符合法定要求。,第六十六條有下列情形之一的，由縣級以上人民政府食品藥品監督管理部門責令改正，沒收違法生產、經營或者使用的醫療器械；違法生產、經營或者使用的醫療器械貨值金額不足1萬元的，并處2萬元以上5萬元以下罰款；貨值金額1萬元以上的，并處貨值金額5倍以上10倍以下罰款；情節嚴重的，責令停產停業，直至由原發證部門吊銷醫療器械注冊證、醫療器械生產許可證、醫療器械經營許可證：（二）醫療器械生產企業未按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產，或者未依照本條例規定建立質量管理體系并保持有效運行的； （五）委托不具備本條例規定條件的企業生產醫療器械，或者未對受托方的生產行為進行管理的。,第六十七條有下列情形之一的，由縣級以上人民政府食品藥品監督管理部門責令改正，處1萬元以上3萬元以下罰款；情節嚴重的，責令停產停業，直至由原發證部門吊銷醫療器械生產許可證、醫療器械經營許可證：（一）醫療器械生產企業的生產條件發生變化、不再符合醫療器械質量管理體系要求，未依照本條例規定整改、停止生產、報告的；,第六十八條有下列情形之一的，由縣級以上人民政府食品藥品監督管理部門和衛生計生主管部門依據各自職責責令改正，給予警告；拒不改正的，處5000元以上2萬元以下罰款；情節嚴重的，責令停產停業，直至由原發證部門吊銷醫療器械生產許可證、醫療器械經營許可證：（一）醫療器械生產企業未按照要求提交質量管理體系自查報告的；,由此引出新的問題,違反醫療器械生產質量管理體系的處罰依據是否明確？違反醫療器械生產質量管理規范是否就是生產質量管理體系違法？條例是否具體規定違反規范的內容？醫療器械生產質量管理規范在確定生產企業違法違規中起什么作用？,由此引出新的問題,生產質量管理規范內容是什么？在不同的場合、不同的情況下，如何應用生產質量管理規范？生產質量管理規范是剛性的？還是柔性的？如何應用生產質量管理規范做出行政決定？,醫療器械生產質量管理規范的內容,2014年12月發布醫療器械生產質量管理規范,國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號關于發布醫療器械生產質量管理規范的公告 為加強醫療器械生產監督管理，規范醫療器械生產質量管理，根據醫療器械監督管理條例（國務院令第650號）、醫療器械生產監督管理辦法（國家食品藥品監督管理總局令第7號），國家食品藥品監督管理總局組織修訂了醫療器械生產質量管理規范，現予以發布。特此公告。附件：醫療器械生產質量管理規范食品藥品監管總局2014年12月29日,2015年7月國家總局正式發布三個生產質量管理規范的附錄,2015年第101號公告： 醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械2015年第102號公告： 醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械2015年第103號公告： 醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑,醫療器械生產質量管理規范總綱十三章84條,第一章 總則（4條）第二章 機構和人員（7條）第三章 廠房與設施（7條）第四章 設備（5條）第五章 文件管理（4條）第六章 設計開發（11條）第七章 采購（6條）第八章 生產管理（11條）第九章 質量控制（6條）第十章 銷售和售后服務（5條）第十一章 不合格品控制（4條）第十二章 分析和改進（8條）第十三章 附則（6）,三個附錄文件：無菌醫療器械生產植入性醫療器械生產體外診斷試劑生產附錄1+X,三個附錄的比較,質量管理體系的“七個子系統”,設計控制Design Controls,物料控制Material Controls,記錄與文件變更Records, Documents & Change Controls,設施與設備Equipment & Facility Controls,生產與過程控制Production &ProcessControls,評審報告Service Reports,預防糾正措施Corrective and Preventive Actions,管理控制Management Controls,條例的規定與七個子系統,第二十三條醫療器械生產質量管理規范應當對醫療器械的設計開發、生產設備條件、原材料采購、生產過程控制、企業的機構設置和人員配備等影響醫療器械安全、有效的事項作出明確規定。,設計控制Design Controls,物料控制Material Controls,記錄與文件變更Records, Documents & Change Controls,設施與設備Equipment & Facility Controls,生產與過程控制Production &ProcessControls,評審報告Service Reports,管理控制Management Controls,規范總綱與七個子系統,第一章 總則第二章 機構和人員第三章 廠房與設施第四章 設備第五章 文件管理第六章 設計開發第七章 采購第八章 生產管理第九章 質量控制第十章 銷售和售后服務第十一章 不合格品控制第十二章 分析和改進第十三章 附則,設計控制,物料控制,記錄與文件變更,設施與設備,生產與過程控制,評審報告,管理控制,規范通過附錄將內容延伸,設計控制,物料控制,記錄與文件變更,設施與設備,生產與過程控制,評審報告,不良事件報告召回報告重大事件報告預防糾正措施,管理控制,無菌滅菌措施植入性特殊措施IVD特殊措施,注冊時的體系檢查,法律文件的符合性,質量管理規范與子系統關聯,質量管理規范總則、原則；質量管理體系的子系統重點領域的要求；質量管理規范的實施細則質量管理要求的針對性、具體化要求；采用子系統的方式，更加有利于現行的注冊管理辦法和生產管理辦法施行。,醫療器械生產質量管理規范的應用（檢查）,醫療器械產品注冊時的質量體系核查,醫療器械生產許可時的現場核查,分類分級管理中的全項檢查,日常監督管理中的監督檢查,醫療器械產品注冊時的質量體系核查,規范 第六章設計開發第二十八條 建立設計控制程序文件。 第二十九條 設計和開發策劃。第三十條 設計和開發輸入。第三十一條 設計和開發輸出。第三十二條 生產轉換活動。第三十三條 設計評審。第三十四條 設計和開發驗證。第三十五條 設計和開發確認。第三十六條 設計和開發更改。第三十七條 設計和開發的風險分析。,關于設計和開發,設計策劃,設計輸入,設計輸出,設計評審,設計驗證,設計確認,設計更改,關于設計和開發,要求經過評審，確保充分性、適宜性，完整、清楚，沒有自相矛盾。,設計輸入,來源,預期用途的要求；臨床實驗的要求；國家、行業標準的要求；其他產品參考的要求；相關資料參考的要求；其他信息來源,研究討論,整理文件,批準,關于設計和開發,設計輸出是質量體系有效性的重要證明，是體系檢查的主要內容。,設計輸出,輸出什么？設計文件、生產文件、采購文件、安裝計使用說明、產品或樣品、檢驗規則和標準等等。,輸出要求？滿足輸入的要求；給出采購、生產和服務的信息；產品接受的準則；規定產品使用安全、有效的特性。,關于設計和開發,設計輸出,設計和開發輸出是否包括：采購信息，如原材料、組件和部件技術要求；生產和服務所需的信息，如產品圖紙（包括零部件圖紙）、工藝配方、作業指導書、環境要求等；產品接收準則（如產品標準）和檢驗程序；規定產品的安全和正常使用所必須的產品特性，如產品使用說明書、包裝和標簽要求等。產品使用說明書是否與注冊申報和批準的一致；標識和可追溯性要求；提交給注冊審批部門的文件；最終產品；生物學評價結果和記錄，包括材料的牌號、材料的主要性能要求、配方、供應商的質量體系狀況等。注：參見GB/T 16886醫療器械生物學評價系列標準。,關于設計和開發,設計評審,目的性評價結果滿足要求、提出問題和措施；系統性證明設計的適宜性、充分性、有效性；從研究、試驗、生產、使用各階段進行；注意證明滿足“”指導原則”的各項要求；階段性不同階段有不同的評審要求；多樣性評審的方式包括試驗、試用、比較、對照等等；記錄性每次評審要形成記錄；反饋性評審結果的處理和措施需要反饋；,關于設計和開發,設計評審,設計過程,設計輸出,產品,設計輸入,產品要求,設計驗證,設計確認,關于設計和開發,“驗證”是通過客觀證據對規定要求已得到滿足的認定。“驗證”的目的是確保設計和開發的輸出滿足輸入的要求。,設計驗證,驗證的方法：變換方式進行計算驗證；進行試驗或演示證明；與同類進行比較證明；對設計輸出進行全面評審；,關于設計和開發,“確認”是通過提供客觀證據對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定。,設計確認,實際使用或模擬試用,產品,方法,過程,服務,觀察評價,確認放行,臨床試驗文獻資料臨床經驗,臨床數據（客觀證據）,臨床評價（認定過程）,臨床報告（確認結果）,關于設計和開發,設計更改本質上是一個局部的設計過程,設計更改,設計更改的核心問題是控制、評價、標識、記錄,風險分析,醫療器械的預期用途和與安全性有關特征的判定危害的判定每一危害處境下風險的估計,風險評價,風險控制,風險控制方案分析風險控制措施的實施剩余風險評價風險/收益分析有風險控制措施引起的風險風險控制完整性,綜合剩余風險的可接受評價,風險管理報告,生產和生產后信息,風險評定,風險管理,事件發生的概率,損害發生的程度,1,2,5,6,4,3,8,7,S5,S4,S3,S2,S1,F5,F1,F2,F3,F4,不可接受的風險,進一步降低風險,可接受（剩余）風險,三個附錄所增加的內容,對我局在注冊環節中的質量體系核查的建議,注冊核查以“真實性”、“完整性”、“時效性”為主；注冊核查以“與產品研制、生產有關的質量管理體系”“設計程序”、“設計輸出”、“檢驗驗證”、“臨床評價”、“工藝過程”相關；二類醫療器械的質量體系核查與產品注冊評審一體化；三類醫療器械接受國家總局指令，由局體系部負責。,醫療器械生產許可時的現場核查,設計控制Design Controls,物料控制Material Controls,記錄與文件變更控制Records, Documents & Change Controls,設施與設備控制Equipment & Facility Controls,生產與過程控制Production &ProcessControls,評審報告Service Reports,CAPA,管理控制Management Controls,物料控制Material Controls,第七章采購第三十九條建立采購控制程序文件。第四十條 對采購物品實行“分類管理”。第四十一條 建立供應商審核制度。第四十二條簽訂質量協議。第四十三條明確采購信息要求。第四十四條 對采購物品的檢驗或者驗證。,關于采購和評價的過程,設計輸出,供方調查,供方資質,供方評價,訂立合同,實際供應,入庫檢驗,生產加工,信息統計,重新評價,重新采購,關于采購,采購和評價的過程問題采購物品的分類問題醫療器械原料采購的法律問題采購物品的重點控制要點,采購的重要程度取決于生產的組織方式、產品的風險程度、供方的質量管理能力、法律法規的規定。,關于采購物品的分類管理,根據所采購物品對產品實現過程和最終產品的影響大小采用分類管理，實行不同程度的控制。比如：A、B、C分類。,對醫療器械一般是將植入人體、有生物相容性作用、源自動物組織、會產生化學析出、涉及電器安全性、通常較難檢驗的、直接影響產品主要性能的材料和元器件劃為高類。對直接采購作為產品組分的醫療器械產品，應劃為高類。對采購后作為分包裝生產或委托生產的產品，應劃為高類。,制成器械關鍵過程（例如滅菌）“特殊”過程（例如熱處理）生產商指定過程生產商指定物料植入物料生產商制定元件標準分包操作（例如車削、銑削）非定制元件（滾珠軸承）標準原材料（不銹鋼）非定制過程物料,全面 QSR無QSR,FDA對外包服務質量控制程度,如果某過程的結果無法通過后續檢驗及測試完全驗證，應當對過程進行高度保證的確認、并根據既定程序加以批準21 CFR 820.75(a),關于醫療器械原料采購的法律問題,標準和規范性文件規定的,配件中的醫療器械必須注冊,確定生物安全特性材料改變須重新注冊,分包裝產品的來源必須明示并可追溯,供應商審計指導原則,關于采購物品的控制要點,采購批準,質量協議,檢驗規程,供方體系,采購記錄,保持追溯,保管環境,賬物統一,幾個特殊生產概念,分包裝生產制成品生產FDA對成品器械的定義：“適合使用或可以工作的任何器械或器械之附件，無論是否已包裝、標識或滅菌”21 CFR 820.3.l“例如已經生產或裝配好的器械只待采購商/生產商加以滅菌、拋光、檢驗和測試、包裝或標識，這顯然不屬于元件，其狀態已經可以使用，因此符合成品器械的定義”21 CF 820 條款25之導言貼標簽生產,委托生產的規范化,條例第二十八條 委托生產醫療器械，由委托方對所委托生產的醫療器械質量負責。受托方應當是符合本條例規定、具備相應的生產條件的醫療器械生產企業。委托方應當加強對受托方生產行為的管理，保證其按照法定要求進行生產。具有高風險的植入性醫療器械不得委托生產，具體目錄由國務院食品藥品監督管理部門調整并公布。,ISO9000文件包：外包過程指南,若組織選擇將影響產品符合要求的任何過程外包，組織應確保對其實施控制。對此類外包過程控制的類型和程度應在質量管理體系中加以規定。在確定外包過程的適當控制程度時，有兩種情況經常需要考慮： a/組織有能力實施某個過程，但決定將該過程外包。外包控制準則應已具備，并可轉化為針對外包過程供應商的要求； b/組織沒有能力獨立實施某個過程，決定將該過程外包；組織務必要保證外包過程的供應商所提出的控制措施是充分的。有時需要聘請外部專家來進行評估。,在某些情況下，后續的監視或測量也無法對外包過程的輸出進行核實。如果遇到這種情況，組織要確保對外包過程的控制包括了符合ISO9001:2