1,浙江院一致性評價工作經驗交流,浙江省食品藥品檢驗研究院,2,匯報內容,1、背景介紹2、企業自行溶出曲線前期評價流程3、經驗,3,背景介紹,國務院關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知(國發20125號)（20120120）全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的藥品注冊管理辦法施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產企業必須按藥品注冊管理辦法要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據。,4,涉及企業多、文號數量大（基本藥物：570個化學品種涉及3.3萬個文號）將對整個制藥業優勝劣汰起到助推作用。,5,評價方式：固體制劑 體外溶出不同介質的溶出曲線（雜質等？） 生物等效性部分企業建議 但臨床機構調研：資源不夠，且BE等效，不一定認為是臨床等效，故尚不能與體外溶出作為互換手段。注射液 第二階段,背景介紹,6,參與單位國家局：總負責一致性評價辦公室：制定仿制藥質量一致性評價的年度目錄及相關技術指導原則，組織專家審評省局：協調省所起草；審核提交相關資料，動態抽樣；藥檢機構：參比溶出曲線的確立及后期產品復核企業：參照有關技術指導原則開展研究，評價其生產的藥品與被仿制藥的一致性；申報,背景介紹,7,指導原則口服固體制劑參比制劑確定原則普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則,背景介紹,8,第一批（2012）目錄及承擔單位目錄：18個品種承擔單位：江蘇所、上海所、天津所、北京所、大連所、浙江院共14個單位,背景介紹,9,第二批（2013）目錄及承擔單位2013年07月11日，國家食品藥品監督管理總局辦公廳“國家食品藥品監督管理總局辦公廳關于2013年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務的通知”（食藥監辦藥化管201338號）75個品種（包括第一批），36個單位參加浙江院：共6個品種 ，鹽酸特拉唑嗪片（24）、鹽酸普羅帕酮片（122）、鹽酸雷尼替丁膠囊（436）、鹽酸雷尼替丁片（84）、氯吡格雷片（1）、克林霉素磷酸酯膠囊（1）,背景介紹,10,國外的借鑒：主要采用溶出曲線對比的方法美國：藥的再評價1971年啟動生物等效性評價，歷時10多年，淘汰6000種日本：日本藥品品質再評價工程1997年起評價了由657中API制備的5000多種產品體外至少四條溶出曲線 與原研制劑一致pH1.0鹽酸溶液pH4.0醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液pH6.8磷酸鹽緩沖液,背景介紹,11,企業自行溶出曲線前期評價流程,查閱資料-1 日本橙皮書數據及USP推薦方法日本橙皮書：CDE網站，不全FDA溶出數據庫：Dissolution Methods Database,12,13,方法：槳板法，轉速為每分鐘50轉,14,FDA：只提供一種介質，且不提供參考曲線，但提供參比制劑（Orange Book）,15,企業自行溶出曲線前期評價流程,查閱資料-2 BCS分類,不同管理當局對于高溶解性和高滲透性的定義,WHO對高溶解和高滲透性定義相對寬松。,16,/resources/services/,17,企業自行溶出曲線前期評價流程,查閱資料-3 質量標準：溶出量測定方法 體積 推薦介質,18,企業自行溶出曲線前期評價流程,儀器校驗：機械校準 指導原則：所使用儀器須經過校準，改裝后的儀器需充分評價其必要性和可行性。理解：按照現中檢院SOP，“校準”僅指水楊酸片校準；但在一致性評價中，溶出儀器“校準”更多指“機械校準” ，水楊酸片測定僅為溶出度的“適應性考察”。,19,2013年2月28日，中檢院來函“關于溶出儀性能校驗的函”（1）要求：外觀規格傳動軸的擺動傳動軸的垂直度（0.5)轉籃的擺動溶出杯垂直度（1.0)轉籃與攪拌槳的深度（252mm）攪拌速度（2rpm）震動等,企業自行溶出曲線前期評價流程,20,21,（2）推薦6款主流溶出儀：ERWEKADistekHansonAgilentSOTAX天大天發（3）其他同時提交溶出儀器校正報告（半年一次）；我院已機械校正儀器：SOTAX、Disteck和Agilent,22,DISTECK,23,SOTAX,24,Agilent,25,溶出儀器常見問題1、不同品牌儀器校驗工具都不一樣，一般委托儀器生產商進行校驗，存在問題：(a)收費貴(b)校驗數據的可信性2、不同溶出儀器間溶出曲線結果的差異(a)設計上的差異，可以改進(b)品牌差異,26,不同溶出儀器見的差異如何避免？為使數據可信，一般要求至少進行2種不同品牌間的溶出曲線測試，各點相互間偏差不得過5% （？）（f2約65）。,27,Agilent 溶出儀與SOTAX AT7 smart后者與手動取樣一致Agilent注射泵取樣&SOTAX AT7 smart活塞泵取樣(10ml)理論上：注射泵較活塞泵好注射泵：每個取樣點后排空管路, 即管路殘留幾乎為0（取樣提前時間短）活塞泵：無法完全排空，需要大量的溶媒來潤洗管路, 一般潤洗溶媒25mL以上（取樣提前時間早）,設計上的差異：自動取樣方式的差異,更改Agilent設置,1、取樣循環管路的死體積(管路內可裝溶媒量)為6mL, 所以循環6mL足夠使溶出杯內的溶媒完全在取樣點前潤洗管路。2 、取樣設備Agilent8000內置了Prime Loss Volume (默認3.2mL), 即在每個取樣點前會自動把前3.2mL潤洗回溶出杯, 所以其實取樣前的潤洗體積為6+3.2=9.2mL, 是全部管路長的1.5倍, 足夠完成潤洗過程 原設定方法為：10ml,Confidential,28,29,SOTAX AT7 smart與美國DISTEK6100溶出儀有差異前者偏低，后者與手動取樣一致差異：SOTAX 活塞泵取樣& DISTEK注射泵取樣 (取樣1.5ml)：OKSOTAX 玻璃纖維膜在線過濾& DISTEK采用過濾片在線過濾（10m）：不OK 對濾膜過濾和濾頭取樣兩種方式進行考察，樣品中輔料較多時，導致溶出杯中樣品量減少從而使得樣品溶出降低。儀器改造成過濾頭過濾（10m），解決。,設計上的差異：在線過濾方式的差異,30,前提：均通過機械校準（均委托儀器商校準）國產和進口？（1）AQMS兩臺溶出儀器（天大及Hanson，均通過機械校準）存在明顯差異（天大快），但同一批次在不同儀器見間f2接近50（實際數據f2=5052），是否能夠認為儀器間是一致的。（2）TBFX不同溶出儀器間差異較大（天大及瓦里安）？查找原因：（a） pH1.2、pH 4.0、pH 6.8間的差異，由于管路吸附造成，采用手動取樣兩者一致;（b）水中2種儀器確實存在差異（天大快）；,品牌差異,31,前提：均通過機械校準（均委托儀器商校準）進口和進口？LBGL 不同的溶出介質中，我院選用3個品牌（均委托儀器商進行機械校準通過）的儀器間差異能被接受，但分析數據，Sotax的結果較其他2個品牌結果明顯偏高，故主要考察數據均來源于Disteck（75mg規格）和Agilent（25mg規格）。,品牌差異,32,33,企業自行溶出曲線前期評價流程, 選擇參比制劑,34,企業自行溶出曲線前期評價流程, 溶解性及穩定性確認,不同pH中的溶解性 尤其注意依賴性溶解前后介質的pH值 取具塞試管，加入過量原料藥，分別加入pH1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0溶出介質各，搖勻，密塞置37水浴中振蕩直至形成過飽和溶液（如穩定可過夜），濾過，取續濾液作為供試品溶液（當出現主成分在某種介質中極不穩定、溶解后即迅速分解，無法測定的情形則該介質中溶解度可免做）溶出介質中的穩定性物理穩定性：過飽和析出，快速測定，UV化學穩定性,35,案例,*1：在370.5條件下，攪拌至少3h后飽和溶液，采用HPLC法測定得到。*2：晶型 溶解度與晶型 基本一致。本品為pH依賴性藥物，不同規格的產品在同一介質中會因溶解度的差異而呈現不同的溶出行為。,溶解度,36,案例,穩定性,分別取1片置不同的1000ml容量瓶中，分別加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH6.8和水等溶出介質，超聲溶解，再用相應的溶出介質定容至刻度，搖勻過濾，取濾液分別放在37和25環境中每隔2小時精密量取該溶液10l注入液相色譜儀，考察穩定性,25和37時穩定性試驗結果,37,企業自行溶出曲線前期評價流程, 設計實驗方案先進行預試驗方法：藍法 50-100rpm，漿法50-75rpm（不用小杯法）不同pH介質：常規普通1.0或1.2、4.04.5、6.8和水腸溶制劑:1.0或1.2、4.0、6.0、6.8和水體積：500ml、900ml、1000ml（一般與標準統一）時間：5和/或10、15和/或20、30、45、90、120min,此后每隔1小時。,38,截至時間考慮 ？解決：a.連續兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內。b. 當出現溶出飽和現象時，某溶出量始終不再增加，溶出曲線達到平臺期。 如出現溶出飽和現象，即至某溶出量后始終不再增加，此時應連續測得的個時間點溶出量差值不超過3%，試驗也可提前結束。 c. 一般在酸性溶出介質(pH1.0-3.0)中考察時間不超過2小時。d. 在其它各pH值溶出介質中考察時間不超過6小時。,39,溶出曲線測定條件的優化？不同介質溶出曲線中，至少保證有一條溶出曲線達到85%以上；優化順序：提高轉速、添加表面活性劑及酶等。,40,關于轉速的選擇 轉速均指導原則中漿法的首選轉速50rpm，但結果顯示，在水、pH4.0及pH6.8的介質中，50rpm溶出較慢，故在上述介質中，將轉速提高至75rpm。,案例,水中溶出曲線結果（%）（DISTEK 7100 & 4300型溶出儀）,41,實驗方案確立問題方案是否可全面參考日本橙皮書 解決：可作為參考，但不完全照搬（1）鹽酸特拉唑嗪片：同橙皮書（2） 鹽酸普羅帕酮片：與橙皮書不同。區別： 測定方法上的考慮，中國國情？ 轉速考慮？盡可能區分？ 溶出介質上的考慮？盡可能區分？,42,溶出量測定方法的確立？早期指導原則中推薦用HPLC法（檢測方法的選擇與優化：由于高效液相色譜法線性范圍寬，重現性好，輔料或雜質對主成分干擾幾近排除，因此推薦采用液相色譜法進行測定。但若其他測定方法可做到重現性好，干擾小，操作簡便也可使用），后刪除，如何理解？解決：考慮今后復核時，不同企業輔料差異較大，依然推薦首選HPLC，如原標準采用UV法測定，可參考標準其他項目的HPLC條件進行測定，必要時進行確認。我院3個品種均直接采用HPLC法部分所采用UV法，也可以（除非采用末端吸收，如上海所卡托普利采用203nm測定，建議修改）,43,（a）pH6.8，60min溶出量均小于50%，故擬定方案中擬將轉速提高至75rpm（指導原則中漿法的最高轉速）。（b）pH4.5，60min溶出量均小于50%，按照指導原則，本品作為難溶性藥物普通制劑，同時考慮本品為溶出pH依賴性藥物，故在pH4.04.5范圍內，擬選擇pH值較低的pH4.0緩沖液作為溶出介質進行考察，轉速為75rpm。（c）0.1mol/L鹽酸液與pH2.0緩沖液溶出曲線完全一致，其中pH2.0緩沖液為現質量標準中溶出介質，從上述結果看出，20min可能為溶出量85%的關鍵點，故增加該點的考察）,案例,44,取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，分別以上述五種溶劑1000ml為溶出介質，pH1.0、pH2.0轉速為每分鐘50轉,水、pH 4.0磷酸鹽緩沖液及pH 6.8磷酸鹽緩沖液為75轉，依法操作，經5、10、15、20、30、45、60分鐘時（其中水、pH 4.0磷酸鹽緩沖液及pH 6.8磷酸鹽緩沖液增加90分鐘及120分鐘2個點，前面點5或和20分鐘點可以刪除，如取樣僅1.5ml,且自動取樣，建議保留；水中增加90min點），取溶液適量濾過，并及時回補溶出介質，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液。,案例,45,企業自行溶出曲線前期評價流程, 測定及評價,測定主要問題：RSD評價 f2 15min+85%,46,經驗,問題1：規格問題,47,經驗,問題2：溶出速度快慢問題。常見:(1)水溶性好的藥物，國內制劑較原研速度快，原研溶出慢的意義？如鹽酸普羅帕酮片國內溶出均很快。 (2)酯溶性藥品，原研快，但國內往往很慢，如尼莫地平片。 解決：國內企業的溶出數據僅作為參考，主要以原研企業數據為準。 國內制劑快也不好，慢也不行。,48,經驗,問題3：溶解性和滲透性（BCS分類）BCS I類藥物（快速溶出），原研究15min點Q85%與自制品如何判斷？ 解決：（1）曲線；（2）10%,49,問題4：批內均一性考察要求？批間均一性好的評價標準？（1）f2小于50肯定不一致，但大于50是否就是一致，50的要求是否太低。（2）早期研究結果顯示部分原研制劑均一性很差，如何解決？,經驗,50,問題5：明確溶出曲線制定時，應進行哪些配套考查？解決： 1、濾膜吸附性實驗 2、管路吸附性實驗：在溶出曲線取樣一個點分別進行手動取樣和儀器自動取樣，比較手動取樣和儀器自動取樣結果的一致性，表明溶出儀管路對API有無吸附。 3、穩定性實驗：溶出液在不同時間進樣測定，考察穩定性，覆蓋至測定結束的時間。,經驗,51,案例,采用的全自動取樣模式，考慮可能存在手動取樣的情況，所以考察濾膜吸附，取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，經考察舍去2ml初濾液（限度小于2%），濾膜就以經飽和，能滿足實驗的要求。（濾膜：尼龍6， 0.45um）,濾膜吸附,52,案例,在pH2.0和pH4.0介質中對30min時間點用手動取樣和自動取樣兩種取樣方式考察兩種結果一致