磺脲類藥物應用專家共識【出處】 國外醫學內分泌學分冊2004年7月第24卷第4期【中文正文】 目前已知，2型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環境因素共同導致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療2型糖尿病的新藥也隨著對此病發病機制、病理生理認識的深入而相繼出現。磺脲類藥物作為最早發現和最為廣泛使用的口服降糖藥物，考慮到中國患者明顯肥胖、胰島素抵抗為主者較少以及藥物的價格因素，這類藥物非常適合中國國情。近年來磺脲類藥物的新品種、新劑型不斷出現，例如每天一次的控釋片、緩釋片的出現，既降低了服用劑量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲類降糖藥的種類、作用特點、分子機制、降糖效果及安全性等方面作一綜述。1 磺脲類藥物的發展歷史 歷史上曾兩次發現磺胺類藥物的降糖潛能。1942年法國Montpellier大學內科醫師Janbon觀察到傷寒癥患者在用一種磺胺抗菌藥治療時出現嚴重低血糖反應，同校的藥理學家Loubatiere隨即進行了基礎研究，發現磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再給予磺胺類藥物，血糖卻沒有下降，提示此類藥物需要經過胰島來發揮作用。1955年Franke和Fuchs在試驗一新型改良磺胺(Carbutamide)時發現該磺胺藥能導致震顫、出汗等低血糖反應。1955年至1966年間第一代磺脲類降糖藥經研制被用于臨床，它們包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先后被發現并廣泛使用至今，它們包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物比較，前者對磺脲類受體(SUR)的親和力低，脂溶性差，細胞膜的通透性差，需口服較大劑量(數百數千毫克)才能達到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲類藥物氯磺丙脲相對于第二代磺脲類藥物其所引起的低血糖反應及其他不良反應的發生率高，因而現在第一代磺脲類藥物臨床使用較少。目前國內常用的磺脲類藥物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強；格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬短效制劑，作用時間較短。大部分磺脲類藥物均經肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經膽道排出，大約5經腎排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲類藥物的藥理作用特點見表1。2 磺脲類藥物的降糖機制21 胰腺內作用機制現已清楚，促使細胞KATP關閉是胰島素釋放的主要機制，磺脲類藥物以及葡萄糖(通過轉運、磷酸化、氧化代謝產生ATP)均可通過此機制刺激胰島細胞釋放胰島素。近年來對磺脲類藥物刺激胰島細胞分泌胰島素的分子機制認識也不斷深入和完善，包括以下兩條途徑。211 依賴ATP敏感的鉀離子通道(K ATP)的途徑磺脲類藥物通過特異性結合于細胞膜上的SUR，使鉀通道關閉，細胞內的K 外流受阻，因而胞內K 升高，細胞膜去極化，從而觸發L-型電壓依賴的Ca2+ 通道開放，細胞外Ca2+內流增加使胞漿內Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。這一過程可能由Ca2+鈣調蛋白依賴的蛋白激酶(CaMK)介導。212 不依賴KATP 通道的途徑 近十年來發現磺脲類藥物并不局限于與細胞膜上的SUR結合。研究發現3 H標記的格列美脲和3 H標記的格列本脲還可與細胞內胰島素分泌顆粒膜上的一種名為65KD的蛋白結合。通過對細胞的電壓鉗研究還證實，磺脲類藥物可不通過關閉KATP 而直接加強Ca2+依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用。Ren-strom等最近闡述了其作用的分子模式：分泌顆粒內pH值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件，胰島素分泌顆粒膜上的v-型質子泵(v-H+ -ATPase)負責將H+ 泵人分泌顆粒內使顆粒內環境酸化，這一過程需要顆粒膜上的CIC-3氯離子通道同時將Cl-轉運人顆粒內以保持電中性。磺脲類藥物與胰島素分泌顆粒膜上的65KD受體蛋白(gSUR)結合后，引起與之偶聯的CIC-3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的v-H-ATPase協同作用，分別將細胞漿中的Cl-和H+轉運人分泌顆粒內，使顆粒內的微環境極度酸化，從而引起胰島素以胞吐方式分泌。見圖1。22 胰外作用機制 磺脲類藥物除對細胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術研究發現磺脲類藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加l0 52(平均29)，但也有研究者認為此作用可能繼發于葡萄糖毒性作用的改善。總體看來不同磺脲類藥物可能具有程度不同的內在擬胰島素作用，但大多數磺脲類藥物需在較高血藥濃度時才具有此作用，可能并不具有實際臨床意義。大量研究報道格列美脲在離體培養的脂肪細胞和肌肉中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。格列美脲可激活細胞內特異的蛋白磷酸化酶而促進葡萄糖轉運子(GLUT)41的轉位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶-3活性，從而促進外周組織的葡萄糖利用。其胰外作用分子模式為：格列美脲以一種不可飽和的和時間依賴的方式直接插入脂肪細胞，肌細胞細胞膜上的CaveolaeDIGs(CaveolaeDetergent-insolubleglycolipid-enriched rafts)區，通過直接影響DIGs的結構組成和(或)通過誘導糖基磷脂酰肌醇(GPt)一磷脂酶C(PLC)的激活使GPI一脂質蛋白從DIGs釋放，進而引起特異性的DIGCaveolae成分的重新分布。結果，酰化的非受體酪氨酸激酶(non-RTK)，例如pp59Lyn ，從Caveolin(一種29 ku的膜蛋白)分離并遷移至細胞膜的非DIG區而被解除抑制。這些過程伴隨著Caveolin的酪氨酸磷酸化，這進一步使pp59Lyn和Caveolin間的相互作用失去穩定或抑制它們重新結合。被活化non-RTK使胰島素受體底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸殘基磷酸化，進而發動代謝性的擬胰島素信號，通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路沿著IRS下游的胰島素信號級聯傳向脂質和糖原合成途徑及GLUT4轉位裝置。3 磺脲類藥物的藥效31 降糖作用 多項臨床試驗表明磺脲類藥物刺激胰島素釋放的量可達非藥物刺激的2倍左右，雖然各種磺脲類藥物降糖作用的強度有所不同，但經調整劑量后，每片磺脲類藥物的降糖效果基本相當。磺脲類藥物的降糖幅度與起始治療時患者的空腹血糖(FPG)水平直接相關。對于起始治療時糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)10 、FPG在200 mgdl(1 mgdl= 00555 mmolL)左右的2型糖尿病患者，磺脲類藥物可使其FPG降低6070 mgdl，HbAlc降低15 20。磺脲類藥物的日劑量范圍較大，在一定劑量范圍內，其降糖作用呈劑量依賴性，但也取決于患者尚存的胰島功能，一旦超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，而副反應明顯增加。例如普通劑型的格列吡嗪最大允許劑量可達30 mgd；格列吡嗪控釋片(最大劑量為20 mgd)能使藥物在24 h內以較低濃度持續釋放，可維持血藥濃度50300gL，恰好在格列吡嗪的有效血藥濃度范圍內。FPG250 mgdl或FPG下降20 mgd1)，稱為磺脲類藥物原發性失效。有些患者在初始治療時反應良好，但經過數月或數年后療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發性失效，每年發生率5 10 ，大約10年后絕大多數磺脲類藥物治療患者需同時合用另外一類降糖藥或胰島素。繼發性失效不僅發生于磺脲類藥物，雙胍類藥物的繼發失效每年發生率也約5 10。繼發失效的主要原因為J3細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解。聯合用藥可以減少繼發性失效的發生率，如和雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用。36 磺脲類藥物的選藥原則 (1)可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥。(2)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮。(3)輕 中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。(4)病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中一長效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片)。4 安全性41 低血糖反應 磺脲類藥物的不良反應發生率低，約2 5，第二代磺脲類藥物不良反應發生率較第一代更低一些。磺脲類藥物最常見的不良反應為低血糖癥，增加磺脲類藥物發生低血糖事件的主要因素有：高齡、飲酒、肝腎疾病、多種藥物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲為長效磺脲類藥物，格列本脲的代謝產物也具降糖活性，兩者均由腎臟排泄，因此在老年患者中尤其是合并有腎功能減退患者中常可引起嚴重而持久的低血糖反應。格列美脲和格列吡嗪控釋劑也為長效制劑，但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用，低血糖發生率較格列本脲顯著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用時間均較短，且格列喹酮只有5經腎排泄，因而老年人使用較為安全，但應注意部分格列吡嗪在消化道進行腸肝循環，肝功能不全時其作用時間延長。42 體重增加 另一令人關注的問題是長期使用磺脲類藥物過程中的體重增加。臨床研究表明格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其他二代磺脲類藥物低。43 其他不良反應 磺脲類藥物其他少見的不良反應包括：惡心、嘔吐、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細胞減少、粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。氯磺丙脲還可引起抗利尿激素不適當分泌而導致低鈉血癥和水潴留。44 禁忌癥和注意事項 磺脲類藥物禁忌癥：l型糖尿病患者不可使用；急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性并發癥者；嚴重的肝、腦、心、腎、眼等并發癥者。磺脲類藥物使用注意事項：妊娠和哺乳婦女需改用胰島素治療；老年人使用磺脲類藥物劑量要酌情調整；不推薦兒童服用；肝腎功能不全的患者酌情使用；對磺胺類藥物過敏者慎用。5磺脲類藥物治療與微血管病變及心血管事件 長程磺脲類藥物治療嚴格控制血糖可降低糖尿病微血管病變的發生率。按英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)經驗，在中位數l1年的治程中，磺脲類(氯磺丙脲、格列本脲)強化治療組與傳統治療組相比較，中位數HbA1C分別為70及79 ，視網膜、腎臟、神經病變的相對危險度降低25，有顯著性差異；心肌梗死的相對危險性于強化治療組亦下降了l2，但尚未達到統計學意義(P=0052)，提示為降低糖尿病患者冠心病事件需同時控制多重危險因素，尤其是血脂異常。鑒于心肌細胞、血管平滑肌細胞上存在有ATP敏感的鉀離子通道(SUR2A，SUR2B)，其生理功能為在缺血、缺氧時該通道開放，可降低心肌耗氧需求及擴張血管，磺脲類藥物的藥理作用為使SUR關閉，因而此類降糖藥對心血管事件是否有潛在的不利影響，以及不同磺脲類藥物對胰島細胞上SUR1以及心肌、血管細胞中SUR2A、SUR2B的作用是否有差別等問題受到關注。在體外試驗中，由于所用的細胞類型(不同動物的心肌、血管或組裝KATP 的卵母細胞膜夾片)的差別和測定SUR功能方法的不同(受體親和力、微電流變化)，其結果不盡相符；體外實驗與人體實驗所見也有矛盾。總的來說，在體外實驗中，格列齊特、格列吡嗪、甲磺丁脲對細胞SUR1的選擇性較格列本脲為強，在細胞膜夾片電流變化研究中，格列本脲與格列美脲結果相仿；而在人體心中缺血預適應研究以及前臂血流灌注變化研究中，格列美脲明顯優于格列本脲，對心血管細胞KATP 的開放無不利影響。其他磺脲類藥物對人體心臟缺血預適應的影響如何尚有待明確。 從臨床已有的研究結果探討，前已述及UKPDS研究認為磺脲類藥物對心臟事件并無不利影響，磺脲類藥物強化血糖控制組心肌梗死發生率低于傳統治療組。澳大利亞MONICA多中心研究顯示，發生急性心肌梗死的2型糖尿病患者中，事件發生前用格列本脲、格列齊特或胰島素治療的亞組病死率并無差別。 另一方面，Mayo Clinic報道急性心肌梗死后做直接球囊血管成形術的糖尿病患者中，用磺脲類藥物治療者較未用磺脲類藥物者早期病死率明顯升高，為一獨立因素，而住院期間出現的室性心律失常及后期不良事件的發生與磺脲類藥物的應用不相關。 以上資料表明，對于一般未發生心臟事件的2型糖尿病患者，根據病情選用磺脲類藥物治療是安全的；對于有心血管病高危因素的患者或以往已發生過心肌梗死者，如用磺脲類藥物宜選擇格列美脲、格列齊特或格列吡嗪，而不用格列本脲；對發生急性心肌梗死的患者，在急性期盡可能用靜脈滴注胰島素控制高血糖，繼之以皮下注射胰島素，急性期過后，如按糖尿病病情擬用磺脲類藥物者，選擇同上。6 小結 經過半個世紀的發展，磺脲類藥物已成為口服降糖藥家族中成員最多的一族，各種磺脲類藥物的藥代動力學、藥效、不良反應等諸多方面均存在差異。磺脲類藥物可作為非超重肥胖2型糖尿病患者的一線用藥，所有2型糖尿病患者如果單藥治療未能達標或失效可與胰島素雙胍胰島素增敏劑聯合使用。主要參考文獻1 Matthaei S，Stumvoll M，Kellerer M，et a1Pathophysiology and pharmacological treatment ofinsulinresistanceEndocrRev，2000，21：585-6182 Peter P，Frank R，Nick G，et a1Sulfonylurea stimulation of insulin secretionDiabetes，2002，51(Suppl 3)：$368$3763 Renstrem E，Barg S，Thevened F，et a1Sulfonylureamediated stimulation of insulin exocytesis via an ATPsensitive K channel-independent actionDiabetes，2002，51(Suppl 1)：$33一$364 Muller GThe 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