第六章膽堿受體激動藥 2 目的要求 掌握 毛果蕓香堿的藥理作用 臨床應用 不良反應 一 分類 1 M N膽堿受體激動藥 如乙酰膽堿2 M膽堿受體激動藥 如毛果蕓香堿3 N膽堿受體激動藥 如煙堿 第一節(jié)M膽堿受體激動藥 4 脂溶性差 不易通過血腦屏障化學性質不穩(wěn)定 遇水易分解 藥理學研究的工具藥 乙酰膽堿 acetylcholine ACh 5 藥理作用 ACh可直接激動M受體和N受體 產生M樣作用和N樣作用 1 M 毒蕈堿 樣作用 靜脈注射小劑量ACh即可激動M受體 產生與興奮膽堿能神經節(jié)后纖維相似的作用 6 1心血管系統(tǒng)1 血管擴張作用全身血管擴張血壓短暫下降 伴反射性心率加快 機制 1 激動血管內皮細胞M3受體 NO釋放 舒張血管2 激動交感神經末梢突觸前膜M受體 AD能神經末梢NA釋放 血管擴張 7 乙酰膽堿對貓血壓的影響A 小劑量 2 g ACh引起血壓下降 B 大劑量 50 g ACh除引起血壓下降外 還產生心動過緩 圖中未標出 C 給阿托品 2mg 后 再給同劑量ACh 對血壓無影響 D 仍給阿托品 更大劑量ACh引起血壓升高 心動過速 8 2 減慢心率 負性頻率 ACh能使竇房結舒張期自動除機緩延 復級化電流增加 動作電位達閾值的時程延長 心率減慢3 減慢房室結和普肯野纖維傳導 負性傳導 4 減弱心肌收縮力 負性肌力 5 縮短心房不應期 9 2 胃腸道胃腸道興奮 收縮幅度 張力增加 胃腸道蠕動加快 分泌增加 產生惡心 嘔吐 腹痛 腹瀉等癥狀 3 泌尿道 泌尿道平滑肌興奮 膀胱逼尿肌收縮 括約肌松弛 促進膀胱排空 10 4 其他作用 腺體受副交感神經支配的所有腺體包括淚腺 氣管和支氣管腺體 唾液腺 消化道腺體和汗腺分泌增加 11 2 眼瞳孔括約肌收縮 瞳孔縮小 眼壓降低 睫狀肌收縮 調節(jié)痙攣 3 中樞雖然中樞神經系統(tǒng)有M與N膽堿受體的分布 但ACh不易透過血腦屏障 靜脈注射ACh不產生明顯的中樞作用 興奮Nn N1受體 受體 產生與興奮全部植物神經節(jié)相似的效應 即節(jié)后膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經將同時興奮 其結果將非常復雜 在各系統(tǒng)和器官取決于神經支配的優(yōu)劣勢 2 N 煙堿 樣作用 大劑量 13 1 胃腸道 膀胱平滑肌和腺體是以膽堿能神經占優(yōu)勢 2 心肌和小血管以去甲腎上腺素占優(yōu)勢 3 興奮腎上腺髓質嗜鉻細胞的N1受體 腎上腺素釋放 14 大劑量ACh作用下 N1受體興奮的結果是胃腸道 膀胱等器官平滑肌興奮 腺體分泌增加 小血管收縮 血壓升高 興奮Nm N2受體 受體 骨骼肌收縮 卡巴可 carbachol 又稱氨甲酰膽堿carbamylcholine 藥理作用與ACh相似 不易被AChE水解 作用持久 體內作用廣泛 選擇性較差 副作用較多 很少全身給藥 可用于局部滴眼以治療青光眼 藥理作用 選擇性的激動M膽堿受體 對眼睛和腺體的作用尤為明顯 對心血管無明顯作用 二 生物堿類 毛果蕓香堿 匹魯卡品 Pilocarpine 17 1 對眼睛的作用 重點 難點 1 縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體 使虹膜括約肌收縮 瞳孔縮小 18 2 降低眼內壓房水產生及回流 縮瞳虹膜向中央拉緊前房角間隙開大房水易于流入鞏膜靜脈竇眼內壓降低 晶狀體 睫狀肌 后房 懸韌帶 前房 鞏膜靜脈竇 19 睫狀肌懸韌帶 晶狀體 睫狀肌M受體興奮 興奮睫狀肌 睫狀肌向瞳孔中心方向收縮 懸韌帶放松 晶狀體變凸 適于看近物 調節(jié)痙攣 3 調節(jié)痙攣 什么叫調節(jié) 20 2 對腺體作用分泌增加 汗腺和唾液腺明顯 3 平滑肌1 興奮腸平滑肌 使其收縮張力和蠕動頻率都增加 2 支氣管平滑肌興奮 可誘發(fā)哮喘 3 使子宮 膀胱 膽囊及膽道平滑肌的興奮性增加 21 臨床應用 1 青光眼 首選特點 作用快 溫和 短暫 刺激性小 滲透性好 青光眼 是常見的眼科疾病 特征 進行性視神經乳頭凹陷及視力減退 伴眼內壓增高癥狀 嚴重可致失明 22 閉角型 充血性青光眼 由前房角狹窄引起眼內壓增高 如急性或慢性充血性青光眼 開角型 單純性青光眼 由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化 使房水回流障礙 引起眼內壓升高 青光眼分類 23 閉角型青光眼 療效較好用藥后前房角間隙擴大 房水回流通暢 眼內壓迅速降低 開角型青光眼 有一定療效睫狀肌收縮與牽拉 小梁網(wǎng)結構發(fā)生改變 間隙開大 增加房水流出 眼內壓降低 藥物治療 24 2 虹膜炎與擴瞳藥交替使用 防止虹膜與晶狀體粘連 3 阿托品中毒及口干燥 25 不良反應 眼科局部用藥無明顯不良反應 劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀 可用阿托品對抗 注意 滴眼時壓迫眼內眥 防止藥液吸收產生副作用 26 煙堿 Nicotine 尼古丁 對N1和N2受體及中樞神經系統(tǒng)均有作用 小劑量激動受體 大劑量阻斷受體 對人具有急性和慢性毒性作用 無臨床應用價值 三 N膽堿受體激動藥 了解 27 第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥 28 易逆性抗膽堿酯酶藥的一般特性和臨床應用 常用易逆性抗膽堿酯酶藥特性 碘解磷定的藥理作用及臨床應用 了解 了解膽堿酯酶的生物化學特征 了解難逆性抗膽堿酯酶藥中毒機制 中毒表現(xiàn)及中毒防治原則 29 膽堿酯酶 AchE 乙酰膽堿酯酶 真性 AchE 主要存在于膽堿能神經突觸后膜上 也存在于膽堿能神經元和紅細胞內 水解Ach速度快 丁酰膽堿酯酶 假性 BchE 主要存在于各型角質細胞 血漿及肝臟中 水解甲酰膽堿及丁酰膽堿 水解Ach能力弱 30 AchE分子表面有兩個能于Ach結合的部位 即帶負電荷的陰離子部位和酯解部位 結合 形成Ach AchE復合物酯解 釋放出膽堿 形成乙酰化AchE水解 乙酰化膽堿酯酶迅速分解成乙酸和膽堿酯酶 膽堿酯酶恢復活性 第二節(jié)抗膽堿酯酶藥 33 與AchE的親和力比Ach大 與AChE結合牢固 使AChE活性抑制 水解Ach減慢 Ach堆積 產生持久擬膽堿作用 根據(jù)與酶結合形成復合物后水解的難易 分為 易逆性AchE抑制劑 與AChE的結合呈可逆性 故作用較溫和 新斯的明難逆性AchE抑制劑 與AChE以共價鍵結合 使酶難恢復活性 故作用強而持久 產生毒性作用 有機磷酸酯類 抗膽堿酯酶藥 34 易逆性抗膽堿酯酶藥 易逆性抗AchE藥 抑制AChE Ach N樣作用 M樣作用 骨骼肌 平滑肌 腺體 心血管 35 藥理作用 骨骼肌神經肌肉接頭作用最強 抑制AchE 直接激動對胃腸道和膀胱平滑肌作用較強 對心血管 腺體 眼 支氣管平滑肌作用較弱 36 臨床應用 重癥肌無力 新斯的明 吡斯的明 安貝氯銨腹氣脹和尿潴留 新斯的明青光眼 毒扁豆堿解毒 非去極化型肌松藥新斯的明 加蘭他敏阿托品毒扁豆堿阿爾茨海默病 Alzheimer sdisease 加蘭他敏 37 不易透過BBB 不易通過角膜 對中樞和眼的作用很小口服吸收少而不規(guī)則 口服劑量明顯大于注射量 常用藥物 新斯的明Neostigmine 38 藥理作用 1 對骨骼肌的興奮作用最強2 對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強 3 對心血管 腺體 眼和支氣管平滑肌的作用較弱 39 興奮骨骼肌的機制 1 通過抑制膽堿酯酶活性 而發(fā)揮ACh樣作用 2 直接興奮骨骼肌運動終板上的N2受體 3 促進運動神經末梢釋放ACh 41 與膽堿受體激動藥機制的比較 當膽堿能神經損傷時 神經末梢不再釋放ACh 此時新斯的明不產生療效 而M膽堿受體激動藥仍能發(fā)揮作用 新斯的明又稱為間接擬膽堿藥 臨床應用 1 重癥肌無力 一般采用口服 病情嚴重或情況緊急時可皮下或肌內注射 如療效不夠滿意 應加用免疫抑制藥 如硫巰嘌呤 糖皮質激素等 43 44 2 手后腹氣脹及尿潴留 興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌 促進排氣和排尿 3 陣發(fā)性室上性心動過速在壓迫眼球或頸動脈竇無效時 可用新斯的明 4 競爭性神經肌肉阻滯藥過量時的解救 不良反應 副作用小 過量可使運動終板處過多的ACh堆積 導致持久去極化 加重神經肌肉傳遞功能障礙 使肌無力癥狀加重 引起 膽堿能危象 表現(xiàn)為 惡心 嘔吐 腹痛 肌肉顫動等 此時應停用新斯的明 用阿托品對抗M樣作用 46 禁忌 禁用于機械性腸梗阻 尿路梗塞 支氣管哮喘患者等 47 吡斯的明 pyridostigmine 1 叔胺類2 作用較新斯的明弱 副作用少 作用持久3 用于重癥肌無力 術后腹氣脹和尿潴留 48 毒扁豆堿 依色林eserine 1 水溶液不穩(wěn)定 易破壞2 叔胺類化合物 易被粘膜吸收3 易通過血腦屏障 對中樞興奮 大劑量抑制 中毒時可引起呼吸麻痹而死亡4 選擇性差 主要局部用