2型糖尿病口服藥物的治療 3 無心血管禁忌4 不導致嚴重低血糖5 聯合用藥安全6 減少肝腎損害7 方便 1 有效降糖 HbA1c 空腹和餐后血糖波動 2 心血管收益 糖尿病患者理想的降糖藥物 BEST 糖尿病的藥物治療 口服降糖藥非口服降糖藥胰島素制劑胰島素類似物 常用口服降糖藥分4類 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物格列奈類藥物增加外周組織攝取和利用葡萄糖 雙胍類藥物胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類延緩葡萄糖吸收的藥物 葡萄糖苷酶抑制劑 磺脲類降糖療效最強 從口服降糖藥的降糖療效來看 磺脲類藥物依然是降糖療效最強的口服藥之一 口服降糖藥降糖作用比較 2008ADA EASD共識更新版 DiabetesCare2008 31 1 173 5 各類口服抗糖藥的作用部位 非磺酰脲類 磺酰脲類 胰腺 胰島素分泌受損 糖苷酶抑制劑 腸道 高血糖 HGP 肝臟 葡萄糖攝取 肌肉脂肪 二甲雙胍 噻唑烷二酮類 二甲雙胍 噻唑烷二酮類 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物格列奈類藥物 常用口服降糖藥分類 刺激胰島B細胞分泌胰島素 降低空腹和餐后血糖 促胰島素分泌劑 1956D8601969格列苯尿 促泌劑的適應癥 細胞尚有一定功能的T2DM患者 三 禁忌癥1型糖尿病2型糖尿病合并急性代謝紊亂嚴重肝腎功能不全妊娠期間感染 手術等嚴重應激情況 五 藥物相互作用增強作用 磺胺藥 氯霉素 利血平等降低作用 利尿劑 糖皮質激素等 磺脲類藥物服用方法 應在餐前30分鐘給予 每日一次者應在早餐前服用或餐量最大一頓之前服用 瑞易寧安全的全程血糖控制 格列吡嗪具有開發控釋制劑特點 格列吡嗪具有一定治療血藥濃度范圍最佳濃度范圍 50 300ng ml格列吡嗪促泌作用形式為 按需分泌 即有高血糖信號時 增加胰島素釋放 無高血糖信號時并不過度增加血清胰島素水平 獨特的GITS技術為格列吡嗪帶來突破性改變 釋放前 半透膜 活性藥物層 活性藥物釋放 聚合物推動層 吸水膨脹的推動層 釋放時 全天胰島素分泌水平接近生理節律 瑞易寧劑量20mgqd Dataonfile PfizerInc NewYork NY N 20malepatientswithtype2diabetes 格列吡嗪水平 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 50 75 100 125 25 小時 0 750 1000 500 250 胰島素 進餐 格列吡嗪 胰島素水平 ng mL U ml 0 1 2 3 4 5 6 7 隨機化以后的年數 傳統方法 飲食控制 磺脲類 二甲雙胍 0 20 40 60 80 100 超重 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 7 細胞功能 非超重 UKPDS 磺脲類藥物并不加速 細胞功能衰竭 UKPDS16 細胞功能 按HOMA AdaptedfromUKPDSGroup UKPDS16 Diabetes 1995 44 1249 1258 0 空腹和適度運動時 服用瑞易寧的患者未出現低血糖反應 RiddleMC etal DiabetesCare 1997 20 992 4 564例患者平均治療時間22 7月 從9天至39個月 平均體重 lb 基值 n 564 終點 n 564 p NS 191 9 34 7 191 4 35 0 長期擴展研究進一步證實 瑞易寧不增加體重 Dataonfile PfizerInc NewYorkNY 瑞易寧 總結 全程血糖控制全面降低餐后血糖 空腹血糖和糖化血紅蛋白 有效促進餐后胰島素按需分泌 更好的安全性表現低血糖發生率低不增加體重 雙重作用 強效安全 亞莫利口服藥治療的首選 一天一次 24小時控制血糖2 4mg維持劑量全面控制血糖 生理模式型促分泌機制 胰外作用 格列美脲 亞莫利 有效降低A1C 空腹血糖和餐后血糖等多項血糖指標隨機 雙盲 安慰劑對照 多中心研究249例飲食控制不佳的2型糖尿病 FBG151 300mg dl 患者隨機接受亞莫利 123例 或安慰劑 126例 治療22周 亞莫利 1 8mgqd 安慰劑 A1C 空腹血糖 餐后2小時血糖 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 2 4 117 59 1 0 13 31 0 20 40 60 80 100 A1C 空腹血糖或餐后2小時血糖 mg dl 亞莫利 強效降糖 全面改善血糖水平 A1C下降2 4 JClinPharm1998 38 636 41 P 0 001 P 0 001 P 0 001 p 0 05 亞莫利 顯著改善胰島素抵抗 TuunekawaT etal DiabetesCare2003 26 2 285 9 二甲雙胍 亞莫利 有利于胰島 細胞 亞莫利 并不加速胰島 細胞的衰竭 而且還有利于胰島 細胞 二甲雙胍 二甲雙胍 亞莫利 飲食 運動 HOMA cell百分比的變化 Bermu dez PirelaVJ etal AmericanJournalofTherapeutics2007 14 194 202 亞莫利 不增加胰島 細胞的負擔 亞莫利 生理性促胰島素分泌 亞莫利 的生理性胰島素分泌依賴于血糖濃度水平 DelGuerra etal ActaDiabetol2000 37 3 139 41 總結 最新一代磺脲類口服藥獨特雙重作用機制 強效安全有利于 細胞 不增加患者體重生理性促泌低血糖少一天一次 方便使用 非磺脲類促泌劑 瑞格列奈 諾和龍 自然降糖安全有效 服用方法 餐前10 30分鐘服用不進餐不服藥 偶爾服藥后不進餐 血糖降低是有限的 DiabetesCare Volume21 Number11 November1998 諾和龍 模擬自然恢復生理性胰島素分泌 有效降糖 諾和龍 降低餐后血糖5 7mmol L諾和龍 降低空腹血糖4 1mmol L諾和龍 降低HbA1c1 8 瑞格列奈 模擬生理性胰島素分泌 胰島素 諾和龍促泌模式更接近健康人 促泌峰值30 90min 維持4 6h 諾和龍更接近健康人胰島素分泌模式圖 KikuchiM DiabetMed1996 13 9Suppl6 S151 5 諾和龍直接改善1相 早相 分泌優于磺脲類 IVGTT 靜脈葡萄糖耐量試驗 0 5 10 15 20 25 30 35 40 格列吡嗪5mg 瑞格列奈0 5mg 格列吡嗪控釋片5mg 格列本脲2 5mg 安慰劑 糖尿病患者服用諾和龍后 平均胰島素1相分泌水平 AUC0 19min 達到了 21 99 9 80 mU L 1 min 健康組服用后為 23 21 5 33 mU L 1 min 前者稍低于后者 但兩者差異無統計學意義 P 0 05 過依 寧光等 中華內分泌代謝雜志 2005年6月第21卷第3期206 210頁 2型糖尿病 總結 諾和龍 能夠恢復一相 早相胰島素分泌諾和龍 可改善2型糖尿病患者胰島素脈沖式分泌 恢復2型糖尿病患者生理性胰島素分泌模式 瑞格列奈極少經尿液排出腎臟安全性良好 諾和龍已被FDA EMEA SFDA去除腎功能不全方面的禁忌癥參見FDA 美國食品藥物管理局 EMEA 歐洲藥物評審局 SFDA 中國食品藥品監督管理局 批準的產品說明書 諾和龍 安全性 腎臟安全性高對心血管有益不加速 細胞功能衰竭 常用口服降糖藥分類 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物格列奈類藥物增加外周組織攝取和利用葡萄糖 雙胍類藥物胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類延緩葡萄糖吸收的藥物 葡萄糖苷酶抑制劑 UKPDS34 TheLancet vol352 September12 1998 二甲雙胍 雙胍類降糖藥 適應癥2型糖尿病 尤其是肥胖者首選2型糖尿病使用磺脲類時聯合雙胍類1型和2型糖尿病使用胰島素時聯合雙胍類糖耐量減低的干預治療 雙胍類藥物禁忌癥 糖尿病急性代謝紊亂心力衰竭 嚴重慢性肺疾病 肝腎功能不全 嗜酒 曾有乳酸性酸中毒病史感染 手術等應激狀態妊娠期靜脈造影檢查當天 UKPDS 二甲雙胍 格華止 對心血管危險因素的有益作用 血糖胰島素抵抗甘油三酯膽固醇體重纖溶系統異常血管作用 DiabetesReviews 6 89 1998 50 70mg dl 15 30 20 5 8 下降或不增加改善有益 總結 較大劑量格華止 療效更出眾降糖療效呈劑量依賴性胰島素的敏感性隨格華止劑量的增加而增大較大劑量的格華止 改善血脂譜更顯著較大劑量的格華止更有利于降低體重較大劑量的格華止改善內皮功能療效更突出較大劑量的格華止能改善動脈粥樣硬化的各種參數格華止的不良反應與劑量無明顯相關性 二甲雙胍的不良反應 消化道反應惡心 嘔吐腹脹 腹瀉反酸 腹痛降糖靈停用 因為易引起乳酸性酸中毒 服用方法 為減少不良反應 開始劑量宜從小劑量并以晚餐時服用 劑量逐漸增加 宜餐中或餐后服用 常用口服降糖藥分類 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物格列奈類藥物增加外周組織攝取和利用葡萄糖 雙胍類藥物胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類延緩葡萄糖吸收的藥物 葡萄糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類 羅格列酮改善 細胞功能影響糖尿病的臨床進程 噻唑烷二酮 適用人群適用于2型糖尿病胰島素抵抗的患者 文迪雅顯著改善胰島素抵抗 時間 年 胰島素敏感性 HOMA 馬來酸羅格列酮vs二甲雙胍12 6 P 0 001馬來酸羅格列酮vs格列本脲41 2 P 0 001 0 1 2 3 4 5 0 30 70 50 40 60 格列本脲 二甲雙胍 馬來酸羅格列酮 KahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 文迪雅延緩 細胞功能減退 誤差線 95 CI P 0 001vs羅格列酮 P 0 02vs羅格列酮 格列本脲 二甲雙胍 馬來酸羅格列酮 6 1 3 1 2 0 0 10 8 6 4 2 開始治療后6月至5年 細胞功能下降 年下降率 年 AdaptedfromKahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 文迪雅的安全性是值得依賴的 ADOPT研究 糖尿病轉歸進展試驗 4360例DREAM研究 雷米普利與羅格列酮治療減少糖尿病發病的評估 5269例RECORD試驗 評估羅格列酮對糖尿病心臟轉歸和血糖調節的影響 4458例ACCORD研究和VADT研究 9 300例患者服用文迪雅 提供了20 000人 年的文迪雅用藥經驗 結論 文迪雅與其他口服降糖藥和安慰劑比較沒有增加主要心血管事件和死亡的風險 副作用 水腫體重增加注意事項心衰II III度慎用或禁用 葡萄糖苷酶抑制劑 拜唐蘋 安心降糖的最佳選擇 拜唐蘋 適應癥廣泛 配合飲食控制 用于2型糖尿病IGT人群國家藥監局于2002年正式批準增加IGT適應證是全球唯一經政府批準用于干預IGT的降糖藥物 內分泌學 2004人民衛生出版社 抑制糖的分解延緩糖的吸收 競爭性抑制 糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血 拜唐蘋 寡糖 小腸細胞 餐后血糖峰值降低 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 拜唐蘋 對2型糖尿病人群的心血管受益 拜唐蘋 無心血管禁忌 1 ESC EASDGuidelinesondiabetes prediabetesandcadiovasculardiseases EurHeartJ2007 28 88 136 2 ADA Standardsofmedicalcareindiabetes DiabetesCare 2007Jan 30Suppl1 S4 S41 3 格華止說明書 英文 拜唐蘋 不良反應輕微 胃腸脹氣和腸鳴音 偶有腹瀉和腹脹 極少見腹痛產生原因