中國腎移植排斥反應臨床診療指南 (2016 版) 近期，中華醫學會器官移植學分會 / 中國醫師協會器官移植醫師分會發布中國腎移植排斥反應臨床診療指南（2016 版）一文，文章發表于器官移植。現整理如下，供大家參考學習。尿毒癥是影響人類健康的重大疾病，最有效的治療手段是腎移植? 自從美國 Murry1954 年成功地進行了第 1 例臨床腎移植以來，已有 60 余年的發展歷程，全球有近百萬尿毒癥患者接受腎移植手術而獲得第 2 次生命?隨著腎移植的外科技術日臻成熟，組織配型技術的普遍開展?圍手術期抗體誘導治療和新型強效免疫抑制劑的廣泛應用，急性排斥反應（acuterejection，AR）逐漸減少? 盡管如此，排斥反應仍然是影響移植腎長期存活的首要獨立危險因素，是亟待解決的瓶頸問題?解決排斥反應的關鍵是正確的診斷與合理的治療，而正確診斷的金標準就是病理學，即移植病理學? 1991 年，世界范圍內多個移植中心的移植外科? 移植病理和移植免疫學專家在加拿大 Banff 國家公園（BanffNationalPark）召開了第一屆關于移植腎病理學診斷會議，即 Banff 移植病理學會議（BanffConferenceonAllograftPathology），旨在建立一個國際統一的移植腎活組織檢查（活檢）病理學診斷標準?其后會議形成了常態化，每兩年舉行 1 次，制定和修改的標準稱為Banff 標準?中華醫學會器官移植學分會和中國醫師協會器官移植醫師分會組織國內專家，總結各移植中心的腎移植臨床經驗，依據 Banff2013 標準，編寫了本部指南?腎移植排斥反應的分類臨床上根據排斥反應發生的時間分為 4 種類型：超急性排斥反應（hyperacute rejection，HAR）? 加速性排斥反應（acceleratedrejection，AAR）?AR 和慢性排斥反應（chronicrejection，CR）?近年來，隨著排斥反應機制研究的日益深入，也可依據其發病機制分為細胞介導的（細胞性）排斥反應（cellmediatedrejection，CMR 或 cellularrejection）以及抗體介導的（體液性）排斥反應（antibody mediatedrejection，AMR 或 humoralrejection）兩種類型? 腎移植術后早期最常見的排斥反應是急性細胞性排斥反應，而影響移植腎近期和遠期存活的主要是抗體介導的排斥反應?超急性排斥反應HAR 是最劇烈且后果最嚴重的一類排斥反應，由于當前組織配型技術的提高以及高效免疫抑制劑的日益普及，此類排斥反應已非常少見? HAR 多為體內預存的供體特異性抗體所致，未經特殊處理接受 ABO 血型不相容的供腎也是 HAR 發生的重要原因?其他重要的致敏因素包括多胎妊娠? 反復輸血? 長期血液透析? 再次移植? 某次細菌或病毒感染致敏等? 個別患者因血循環中存在紅細胞冷凝集素，當移植腎循環恢復時，受者血液流入低溫的腎小血管，可引起紅細胞凝集現象，并很快阻塞腎微血管，出現類似 HAR 的病理改變?1. 診斷臨床表現：HAR 多發生在移植后數分鐘至數小時內，一般發生在 24 h 內，也有個別延遲至 48 h? 當供腎重新恢復血供時，移植腎飽滿，呈深紅色，數分鐘后，移植腎變為花斑色，體積增大，腎由色澤鮮紅出現紫紋，進而呈暗紅，乃至呈紫褐色并失去光澤，移植腎由飽脹變柔軟，體積縮小；腎動脈搏動有力，而腎靜脈塌陷，腎臟搏動消失，泌尿停止; 少數可出現寒戰? 高熱? 高血壓? 無尿? 精神差等危重癥的表現?病理表現：HAR 的靶細胞是內皮細胞? 供者特異性抗體與受者腎臟內皮細胞表面抗原結合激活補體系統，破壞移植腎血管壁，造成內皮細胞損傷，血小板聚集，纖維素沉著和微血栓形成，使動脈? 小動脈和腎小球發生纖維素樣壞死? 發生于手術臺上的 HAR 根據其典型的臨床表現診斷較易，在除外吻合口狹窄? 血栓形成? 血管扭曲等外科因素后，有時需要與腎動脈痙攣造成的腎缺血和色澤改變相鑒別，后者經熱敷? 普魯卡因（奴夫卡因）封閉等處理后多能好轉，實在難以確診時可行移植腎活檢?對于延遲發生的 HAR 應需與其他原因造成的術后早期無尿的情況相鑒別，例如腎動脈? 腎靜脈血栓形成等血管性并發癥? 輸尿管急性梗阻? 移植腎功能延遲恢復（delayed graftfunction，DGF）等? 輔助檢查首選彩色多普勒超聲，可提示移植腎有無血栓和供血情況，以及有無尿路梗阻? DGF 最常見的原因是急性腎小管壞死，在多普勒超聲上雖有時可見血流阻力指數升高，但腎臟可見血流灌注，且臨床上無 HAR 的全身和局部表現?2. 預防HAR 關鍵在于預防? 移植前常規進行交叉配型? 補體依賴淋巴細胞毒性試驗（complementdependentcytotoxicity，CDC）和群體反應抗體（panelreactiveantibody，PRA）檢測可有效地降低 HAR 的發生風險，雖不能完全杜絕，但對指導抗排斥反應治療及長遠的抗體清除非常必要?推薦 1：供受者 ABO 血型符合輸血原則?ABO 血型不符者需經特殊處理（參見ABO 血型不相容腎移植臨床診療指南（2016 版）（1A）?推薦 2：交叉配型陰性有助于減少 HAR 的發生（1A）?推薦 3：CDC 可檢測出受者體內預存的供體特異性抗體（donor specificantibodies，DSA），不使用 CDC>10% 的供者，可使絕大多數受者避免發生 HAR（1B）?推薦 4：PRA 測定有助于發現高致敏的受者，以利于采取相應的干預措施，減少或預防 HAR 的發生，需要向患者說明的是 PRA 陰性并不能排除 HAR 的可能性，甚至在親屬器官移植受者中也不例外（1B）?推薦 5：對于二次以上移植的高致敏受者，建議在移植前行血漿置換或免疫吸附以清除抗人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）抗體，大劑量免疫球蛋白有助于降低抗體水平（1B）?推薦 6：清除 B 細胞的方案，目前臨床上大多使用利妥昔單抗或包括利妥昔單抗的方案（1C）?3. 治療迄今為止 HAR 尚無有效治療方法，確診后應盡早切除移植腎，防止其危及患者生命?加速性排斥反應AAR 多發生在移植術后 25d，是介于 HAR 和 AR 之間的一種排斥反應? 排斥反應程度劇烈，病程進展快，嚴重時可致移植腎破裂出血，移植腎功能常迅速喪失? 病因與 HAR 類似，多由體內預存或新產生的抗體所致?1. 診斷臨床表現：主要為術后移植腎功能恢復過程中突然出現少尿或無尿，體溫上升，血壓升高，移植腎腫脹?疼痛，并出現明顯的血尿，原已下降的血清肌酐（Scr）水平又迅速升高，病情嚴重，進展迅速?病理表現：組織病理學主要呈血管性排斥反應，以小血管炎癥和纖維素樣壞死為特征? 表現為血管壁內淋巴細胞浸潤，血管內有纖維蛋白和血小板沉積，管腔內不同程度的血栓形成，小動脈中層纖維蛋白樣壞死，腎實質不均勻梗死? 出血? 間質可有水腫以及不同數量的淋巴細胞浸潤? 免疫熒光檢查動脈壁和毛細血管壁有 IgM? IgG 及 C3 和纖維黏連蛋白沉積，因為有體液性因素的參與，腎小管周毛細血管基底膜 C4d 沉積，且多提示預后不良?輔助檢查：彩色多普勒超聲是首選的輔助檢查手段，可提示移植腎血流灌注明顯不足，阻力指數（resistanceindex，RI）升高（一般 >0.8），并可排除血管栓塞和急性腎后性梗阻等外科因素?但由于超聲檢查對機器的分辨率和操作者的熟練程度及經驗依賴性較強，很難做到標準化；并且 RI 本身也相對缺乏特異性，如急性腎小管壞死? 加速性排斥反應和腎后性梗阻都可造成 RI 值的升高，故彩超檢查并不建議作為確診依據，最終確診需行移植腎穿刺活檢?同位素腎圖（emissioncomputedtomography，ECT）檢查：可見移植腎血供差，K/A 比值明顯降低，排泄緩慢?2. 預防與 HAR 的預防相同?3. 治療AAR 治療困難，因其發生在術后常規預防性激素沖擊過程中或沖擊后的，表明其對激素不敏感，以往曾被稱為難治性或耐激素性排斥反應，一旦明確診斷應盡早應用抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyteglobulin，ATG）或抗 T 細胞 CD3 鼠單抗（mousemonoclonalantibodyagainsthumanCD3antigen，OKT3）治療，可聯合應用 X 線照射移植腎或應用血漿置換和免疫吸附治療?應用抗體治療期間，需密切觀察相關的不良反應，如細胞因子釋放綜合征?過敏反應?嚴重骨髓抑制等，可在首次應用前給予小劑量激素和抗組胺類藥物，以減少不良反應發生?同時應警惕沖擊治療后發生嚴重感染，如巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和真菌感染?盡管經過抗體沖擊治療，仍有部分病例不能逆轉或挽救，需要綜合評估繼續沖擊需要承擔的致命感染風險，以決定是否停用免疫抑制劑，或切除移植腎?即使排斥反應得到控制，遠期預后仍然不佳?推薦 7：對于在術后早期正在進行激素沖擊過程中發生的 AAR，已表明對激素抵抗或不敏感，可不必進行甲潑尼龍（methylprednisolone，MP）沖擊治療，可直接進行抗體如 ATG? 抗人 T 細胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyteimmunoglobulin，ALG）沖擊治療? 抗體治療可以使部分耐糖皮質激素的 AAR 逆轉，根據排斥反應的程度，使用療程為 57d（1C）?推薦 8：DSA 陽性者應盡早檢測 PRA? 應盡早使用血漿置換，以清除循環中的抗體? 免疫復合物，或行持續性腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）清除炎性因子，減輕對移植腎的損害（2A）?急性排斥反應AR 是最常見的排斥反應類型，由于各種新型免疫抑制劑的不斷推出，AR 的發生率進一步下降? 合理的個體化免疫抑制方案可預防 AR 的發生，及時診斷和恰當治療仍然是現階段的重要課題?AR 多數發生在移植后的前 3 個月內? 各種原因導致的免疫抑制劑劑量不足是 AR 的常見原因，如免疫抑制劑突然減量或撤除，頻繁嘔吐?腹瀉，短期內體重明顯增加等，早期發生的 AR 多數與鈣神經蛋白抑制劑（calcineurininhibitor，CNI）類等免疫抑制劑未達到目標濃度有關；此外，CMV 感染等也會誘發 AR?典型的 AR 在臨床上為局部表現加上全身反應? 局部表現為移植腎的腫脹? 疼痛，或伴發血尿，全身反應為無特殊原因的尿量減少和體質量增加，突發的不可解釋的血壓升高，發熱（低熱為主）? 乏力? 關節疼痛等? 查體可發現移植腎腫大? 質地變硬，可有壓痛? 移植后遠期（如 5 年? 10 年以上）受者也會發生 AR，癥狀多不典型，如不能及時發現和處理可導致移植腎嚴重損害甚或失功?針對腎移植術后早期發生的 AR，如何鑒別 CMR 和 AMR 對于指導治療方案具有非常重要的意義，移植腎穿刺活檢是目前確診 AR 的金標準? 移植腎穿刺病理診斷分類標準采用的是國際統一的 Banff 標準，根據該標準現將急性排斥反應分為 CMR 和 AMR 兩大類（參見中國腎移植病理學診斷指南）?1. 急性細胞性排斥反應CMR 的本質就是在異抗原刺激下 T 細胞的活化? 白細胞介素 -2（interleukin，IL-2）的產生和致敏 T 細胞大量的克隆增殖? T 細胞介導的排斥反應（TCMR）是早期移植腎失功的獨立危險因素，可增加 AMR 發生風險，并影響受者預后?（1）診斷 細胞介導的急性排斥反應可分為間質性和血管性兩種，一般應用光鏡和免疫熒光染色（C4d 等）加以診斷和鑒別?Banff 病理學分級中將細胞介導的排斥反應按輕重程度分為 3 級（具體參見中國腎移植病理學診斷指南）。（2）治療 如果出現明顯的重度急性排斥反應并伴有腎實質梗死以及動脈或小動脈的血栓栓塞，受累的多數移植腎將在 1 年內喪失功能?在大多數臨床中心，糖皮質激素沖擊療法仍是 CMR 的一線治療方案；對激素難治性 CMR，應盡早給予 ATG 治療?推薦 9：糖皮質激素沖擊療法作為一線治療方案?輕中度 CMR（Banff 分級為臨界性變化?IA 或 IB 級）如對激素沖擊療法有效，靜脈滴注后，可口服激素維持（2B）?推薦 10：激素難治性 CMR 應盡早給予 ATG 治療（2C）?推薦 11：重度 CMR（Banff 分級 A 級）常需要 ATG 治療（2C）?推薦 12：ATG 治療后給予抗生素，以預防感染發生（2C）?推薦 13：根據血藥濃度優化口服免疫抑制劑治療方案（2B）?2. 抗體介導的排斥反應隨著對 T 細胞介導的排斥反應的有效控制，以及對 AMR 發病機制及移植腎病理學特征研究的深入，AMR 已成為排斥反應預防和診治的核心內容? AMR 是導致移植腎急性或慢性失功的重要原因，顯著降低移植腎的近期和長期存活率?相對于 CMR，腎移植術后 AMR 一般是由于受體體內抗供體 HLA 和（或）非 HLA 抗體而導致的? AMR 的臨床表現與 CMR 類似，且常常對糖皮質激素沖擊治療效果差，因而診治困難，導致移植腎失功率增加，嚴重威脅受者及其移植腎的遠期存活率? 因此，應高度重視腎移植術后 AMR 的診治?（1）診斷 AMR 的診斷可基于 DSA 陽性與活檢組織病理學檢查結果，其重要標志是腎小管周圍毛細血管（peritubularcapillary，PTC）補體成分 C4d 的廣泛沉積;C4d 被覆在腎小管周圍毛細血管內皮細胞和基底膜的膠原上，是體液性排斥反應有關的補體激活的標志之一? 因此，移植術后早期反應性抗體及 DSA 監測，聯合活檢組織 C4d 沉積，有助于及時確診急性體液排斥? 然而，僅憑 C4d 染色的診斷標準可能會漏診部分 AMR?C4d 陰性的受者如果有較多的 PTC 浸潤，可結合其他提示 AMR 的分子生物學指標（C1q? C3d）診斷排斥反應? 此外，系統生物學（轉錄組學?蛋白組學?代謝組學）?血尿細胞因子檢測和影像學技術在 AMR 的診斷已顯示出了非常寬廣的應用前景?現代影像學技術作為一項無創性的檢查手段能夠評估腎移植術后 AR 發生時腎內的氧合情況，目前血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-MRI，BOLD-MRI）已成為功能磁共振成像中的主流方法，而超聲造影技術的診斷價值也在臨床研究中為臨床醫師提供了新的診斷思路和方法?研究表明，分子分型有助于識別移植腎失功風險高的受者，可納入 AMR 的診斷標準；此外，微小核糖核酸（microribonucleicacid，miRNA）亦對 AMR 診斷有一定價值?推薦 14：抗體介導的排斥反應的診斷標準?C4d 陽性 AMR 診斷標準（1A）：移植腎功能減退；血清學發現 DSA 抗體陽性；腎小管周圍毛細血管可見 C4d 沉積；明顯的組織損傷形態學特征，如腎小管周圍毛細血管炎? 腎小球腎炎? 動脈纖維素樣壞死?C4d 陰性 AMR 診斷標準（Banff2011 專家建議）（1A）：移植腎功能減退; 血清學發現 DSA 抗體陽性；腎小管周圍毛細血管未見 C4d 沉積；內皮細胞活化（W/F? PECAM? SELEmRNA 水平增高）和（或）可見腎小管和（或）毛細血管內皮細胞 CD31+Ki67+；明顯的組織損傷形態學特征，如腎小管周圍毛細血管炎? 腎小球腎炎? 動脈纖維素樣壞死?（2）預防 已知 AMR 反應主要由針對供者抗原的特異性抗體所介導，因此有效預防和抑制供者特異性抗體的產生是減少 AMR 的關鍵。術前重視供受者 HLA 配型：按交叉反應或氨基酸殘基配型策略選擇可接受性錯配抗原和（或）錯配抗原較少的供體，可有效預防供者特異性 HLA 抗體的產生?脫敏預防：腎移植受者常處于高免疫狀態，血清中 DSA 陽性，對其中補體依賴微量淋巴細胞毒交叉配型（complement-dependent cytotoxiccrossmatch，XM-CDC）陽性受者進行脫敏治療? 靜脈滴注人源性 CD20 單克隆抗體，抑制體內 B 淋巴細胞的活性; 靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或進行免疫吸附與血漿置換治療，清除體內產生的供者特異性抗體，減輕抗體排斥反應對移植物的損害?靜脈輸注免疫球蛋白的作用有：（1）中和 DSA；（2）抗獨特型抗體活性；（3）通過結合 C3b 表達，促進 B 細胞凋亡?推薦 15：避免對不經處理的高致敏受者進行腎移植（1B）?推薦 16： 移植術前盡量避免或減少輸血（1B）?推薦 17：對高致敏受者進行腎移植時，應盡量避免 PRA 陽性的錯配位點（1B）?推薦 18：清除 DSA 抗體（血漿置換?免疫吸附）（1B）?推薦 19：直接或間接抑制 DSA 生成，如應用抗 B 細胞抗體（如利妥昔單抗）?抗漿細胞活性制劑（蛋白酶抑制劑，如硼替佐米）（2B）?推薦 20：靜脈輸注免疫球蛋白（2B）?（3）治療腎移植 AMR 受者對單純激素沖擊療法或單純抗胸腺細胞免疫球蛋白治療療效不佳，這與 AMR 臨床表現的非特異性和受者的個體差異有關?雖然目前并無統一的治療方案，但基于不同 AMR 受者的臨床病理特點，采取相應的個體化免疫治療方案，減輕或延緩其對移植腎功能的損害，對提高 AR 救治成功率有重要的現實意義?推薦 21：清除受者體內已有的抗體，包括血漿置換和免疫吸附等（1B）?推薦 22：阻斷或延遲抗體介導的初級和次級組織損傷作用，包括 IVIG 等（2B）?推薦 23：抑制或清除體內抗體的繼續產生，如應用抗 B 細胞藥物（CD20 單克隆抗體，如利妥昔單抗）; 抗漿細胞活性制劑（蛋白酶抑制劑，如硼替佐米）（2B）?推薦 24：調整或優化免疫抑制劑治療方案（2B）?慢性排斥反應隨著新型免疫抑制劑的不斷問世，移植腎近期存活率得到穩步提高，但其遠期存活率卻不盡人意，近半數的移植腎功能在 10 年內逐漸喪失? 盡管原因是多方面的，但影響移植腎長期存活的主要障礙為 CR，如何維持長期良好的移植腎功能和受者生活質量是目前器官移植領域的研究熱點?CR 是移植器官或組織功能逐漸而緩慢惡化的一種排斥反應，至少發生于移植術后 3 個月之后，持續 6 個月以上，并且有特征性組織學和影像學變化? 大多數 CR 的病因都是多重性的，同時包括了免疫性和非免疫性的腎臟損傷機制?免疫性危險因素包括：急性排斥反應；組織相容性差；既往致敏史；免疫抑制劑劑量不足? 非免疫性危險因素：缺血損傷和移植物功能延遲恢復? 老年和擴大標準的尸體供者? 供者和受者腎臟大小不匹配? CNI 腎毒性? 高血壓? 高脂血癥? 吸煙及 CMV 感染等?1. 診斷目前對移植腎 CR 臨床及病理特點認識不足，且有相當數量的腎移植受者盡管存在與 CR 相似的病理學變化，但其腎功能檢查結果正常?因此，必須確定嚴格的 CR 臨床診斷標準?推薦 25：移植腎 CR 的診斷標準應包括以下 4 個方面（1A）：（1）移