免疫抑制劑在狼瘡性腎炎中的治療概況 免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革各種免疫抑制劑在狼瘡腎的應用 免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革 20世紀50年代開始應用大劑量糖皮質激素治療LN 但其緩解率低 患者發生感染的機會明顯增加 病死率高 20世紀60年代在應用大劑量糖皮質激素的基礎上 加服或小劑量注射細胞毒藥物使難治性LN治療的緩解率有所提高 但這部分患者的總體病死率仍偏高 20世紀70年代應用甲基潑尼松龍沖擊治療 提高了重癥LN的緩解率 但水鈉潴留 繼發感染等副作用較明顯 20世紀80年代在應用激素的同時 應用環磷酰胺沖擊治療 改善了LN的遠期預后 20世紀80年代中后期應用糖皮質激素加服環孢霉素A治療難治性LN 使部分患者短期內尿蛋白減少或消失 但肝腎毒性 停藥后蛋白尿復發仍是存在的主要的問題 20世紀90年代后期應用糖皮質激素聯合霉酚酸酯或FK506等治療重癥難治性或復發性LN 使治療的近期療效進一步提高 副作用明顯減少 但應用這些藥物費用昂貴 其保護腎功能的長期療效有待于進一步觀察 最近兩年國內一些學者提出了重癥狼瘡的多靶點治療 即激素加兩種免疫抑制劑 免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革各種免疫抑制劑在狼瘡腎的應用 1 糖皮質激素 1855年 英國醫生Addison發現的 到現在已經有百余年的歷史了 1949年 美國的Hench醫師首次將糖皮質激素用于了類風濕關節炎的治療 自此之后 糖皮質激素開始廣泛的用于系統性紅斑狼瘡 系統性血管炎和類風濕關節炎等風濕病的治療 取得了顯著的療效 糖皮質激素 機體各種有核細胞內的糖皮質激素受體 發揮效應 細胞免疫 樹突狀細胞的分化與成熟 多種促進炎癥反應的細胞因子 化學因子的產生 抑制 誘導 淋巴細胞的凋亡并使淋巴細胞重新分布 自身抗體的生成 糖皮質激素 并發或加重感染 引起或加重消化性潰瘍 血糖升高 自發性骨折 引起骨質疏松 大劑量長期或不規律的使用 無菌性股骨頭壞死 解決辦法 有何解決辦法 在狼瘡性腎炎的治療中常作為一線藥物的皮質激素有以下副作用 1盡量避免長期或大劑量用藥 2長期用藥 則改為晨服次給藥 停藥時應逐漸減量 不宜驟停 以免病情復發 1 2環磷酰胺 CTX CTX屬于烷化劑中的氮芥類 能與多種細胞成分中的功能基團發生烴基反應 干擾DNA的合成 CTX屬于細胞周期非特異性藥物 即對增殖周期中各期細胞均有殺傷作用 主要阻斷G0期細胞 環磷酰胺 CTX 環磷酰胺 CTX 的作用機理和特點 通過殺傷T B淋巴細胞 阻止其繁殖 抑制免疫反應 細胞免疫 體液免疫 機理 特點 作用強而持久 CTX顯著減少了狼瘡性腎炎患者終末期腎病的發生率并極大地改善了患者的長期存活率 44 的患者在使用靜脈CTX的5年內復發5 15 的 型狼瘡性腎炎患者對CTX無效 30 50 的患者在誘導緩解治療5年后血肌酐倍增或進入終末期腎病 3硫唑嘌呤 Aza Aza是一種抗代謝藥物 在體內分解為6 硫基嘌呤而發揮作用 屬于細胞周期特異性藥物 作用于S期細胞 硫唑嘌呤 Aza 的作用機制 通過競爭性抑制嘌呤合成酶 嘌呤核苷酸的代謝 機理 特點 對T淋巴細胞的抑制作用明顯強于B淋巴細胞 硫唑嘌呤 Aza 干擾DNA和RNA的合成 影響 細胞增殖速度減低 較小劑量即可抑制細胞免疫 但免疫抑制作用不如CTX強和持久 硫唑嘌呤 Aza 的副作用 硫唑嘌呤 Aza 的副作用 生殖腺抑制 出血性膀胱炎 惡心嘔吐等消化道癥狀 其他毒副作用 骨髓抑制 嚴重感染 最常見的副作用 發生惡性腫瘤的風險增高 肝功能損害 血白細胞維持在4 5 109L 1以上 解決辦法 4霉酚酸酯 MMF MMF水解的活性產物霉酚酸 MPA 可抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶 MMF分子式 霉酚酸酯的作用機理 MMF 水 霉酚酸 MPA 次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶 抑制 T和B淋巴細胞內的鳥嘌呤核苷酸 選擇性地耗竭 抑制 細胞介導的免疫反應 抗體生成 霉酚酸酯 MMF 的應用 MMF 彌漫增殖型LN WHO分型 型 以血管病變為主的LN病理類型 表現 一定程度的新月體形成 伴或不伴節段性毛細血管內增生性病變及毛細血管袢壞死 核碎裂等 療效最確切 前瞻隨機對照研究證實 誘導期應用MMF 2 3g d 聯合激素治療彌漫增生型狼瘡性腎炎與CTX聯合激素的療效相仿甚至優越 副反應相對較少 但長期隨訪發現MMF組復發率較高 霉酚酸酯 MMF 的不良反應 MMF 輕微脫發 腹瀉 巨細胞病毒感染 帶狀皰疹病毒感染 感染 多發生于用藥2 3月時 解決辦法 最常見 1嚴密觀察患者的體溫2嚴密觀察患者的和呼吸道癥狀3一旦有感染跡象則立即MMF減量或停用 注意 由于種族差異的存在 亞洲患者采用MMF治療的劑量不宜過大 一般誘導期1 5 2 0g d 維持期0 75 1 5g d MMF與CTX比較 相同點 無論在誘導治療階段還是維持治療階段 MMF與CTX比較療效相當 優點 MMF肝功能損害 骨髓抑制 性腺抑制等不良反應較少 5子囊霉素衍生物 大環內酰胺類 子囊霉素衍生物是從子囊菌的發酵培養基中獲得的 由于菌株不同 故可分別分離出環孢素A CsA 和他克莫司 FK506 等 研究表明兩者均可減少尿蛋白 但對于改善整體病情活動度以及糾正低補體血癥的效果 目前尚不肯定 5 1環孢素A CsA 的作用機理 環孢素A CsA Th1細胞 進入 CsA受體 復合物 神經鈣調磷酸酶 抑制 T細胞核中核活化因子 NFAT 抑制 使產生細胞因子的基因不能轉錄和翻譯 IL 2 干擾素 IFN 等細胞因子不能合成 環孢素A CsA 的副作用及注意事項 環孢素A CsA 副作用 肝 腎毒性 高血壓 注意事項 CsA一般不作為LN治療的首選藥物 僅在糖皮質激素合并CTX療法無效者使用 并應監測CsA血藥濃度及時調整藥物劑量 同時密切觀察肝腎功能指標 5 2他克莫司 FK506 的作用機理 他克莫司 FK506 Th1細胞 FK506結合蛋白 FKBP 復合體 抑制 神經鈣調磷酸酶 T細胞核中核活化因子 NFAT 抑制 抑制 IL 2 IL 3 IL 4 IFN 等細胞因子和IL 2受體及轉鐵蛋白的表達 他克莫司 FK506 的副作用及注意事項 不良反應類似CsA 但相對較輕 少數患者可發生糖代謝異常引起血糖升高 在一項FK506與CTX治療LN的隨機對照研究中發現FK506減少蛋白尿作用早于CTX 用藥第四周尿蛋白即顯著下降 血白蛋白隨之明顯上升 而兩組的腎功能 血糖 血脂及免疫指標無明顯差異 觀察1年期間未見FK506組出現嚴重不良反應 但在應用過程中仍應監測血藥濃度 根據濃度調整藥物劑量 該藥聯合激素能迅速 有效控制彌漫增殖性狼瘡性腎炎的病情活動 短期應用安全性較好 其另一個突出的特點為可在治療的早期 2 4周 提高患者的血清白蛋白 它的免疫抑制作用是環孢素A CsA 的10 100倍 6來氟米特 LEF 新型異惡唑類免疫抑制劑 來氟米特 LEF 二氫乳清酸合成酶 DHODH 抑制 阻斷 嘧啶核苷酸的從頭合成 活化的T細胞DNA和RNA LEF可顯著降低患者的疾病活動度 SLEDAI評分的改善 尤其是對以關節炎為主要表現的SLE療效確切 LEF聯合糖皮質激素作為活動性增殖型LN的誘導治療效果與CTX相當 患者的耐受性也較好 最近國內的一項針對增殖性狼瘡性腎炎患者的前瞻性多中心對照 CTX對LEF 研究顯示 兩組近期療效和副反應相仿 提示LEF可以用于活動性增殖型狼瘡性腎炎的誘導緩解治療 但其在維持緩解的療效及長期腎臟保護作用有待進一步研究 應用LEF治療彌漫增生性狼瘡性腎炎其誘導緩解期劑量初始為50 100mg d連續3d 之后改為20 30mg d 至少6個月 系膜增生型 型 狼瘡性腎炎中蛋白尿明顯的患者 可給予中等量糖皮質激素如潑尼松龍30 40mg d 激素減量可根據臨床和血清學活動情況決定 重度局灶 型 或彌漫增生性 型 狼瘡性腎炎的治療 誘導緩解階段持續4 6個月 應聯合應用激素和細胞毒類藥物或免疫抑制劑治療的方案 潑尼松起始劑量為0 8 1mg kg d 4 6周若病情開始緩解需盡快減量 4 6個月后減量到7 5 10mg d 維持階段潑尼松維持在5 10mg d 免疫抑制劑可選用靜脈CTX0 6 1 0g 每3個月1次 維持1 1 5年 之后可換用硫唑嘌呤 AZA 1 2mg kg d 或嗎替麥考酚酯 MMF 1 0 1 5g d 膜型狼瘡性腎炎 型 的治療 增生型和膜型狼瘡性腎炎時 中度到強化免疫抑制治療 通常用激素聯合細胞毒類藥物治療 近期的一項開放前瞻性研究顯示 20例對激素 硫唑嘌呤或CTX無效的 型狼瘡性腎炎患者 使用MMF 1 5 3 0g