工業中小企業技術改造項目 資金申請報告 項目名稱：參芎葡萄糖注射液生產線技術改造項目 申報單位： 某某某某 注射劑制藥有限公司 地 址： 郵政編碼： 聯系人：羅 麗 電 話： 主持部門：貴陽市發展和改革委員會 申報時間： 2009 年 8 月 24日 某某 省發展和改革委員會制 二九年八月 目 錄 一、項目的意義和必要性 . 1 1、國內外現狀和技術發展趨勢 . 4 2、對產業發展的作用與影響 . 6 3、產業關聯度分析 . 7 4、市場分析 . 8 5、與省高技術產業化專項總體思路、原則、目標等相關聯情況 錯誤 !未定義書簽。 二、項目的技術基礎 . 11 1、項目產品簡介 . 錯誤 !未定義書簽。 2、成果來源及知識產權情況 . 11 3、已完成的研究開發工作 . 12 4、項目產品目前生產情況 . 13 5、技術工藝論述 . 13 6、項目技術優勢 . 18 7、該重大關鍵技術突破對行業技術進步的重要意義和作用 . 19 三、項目建設方案 . 20 1、產品方案與產能規模 . 20 2、項目建設的主要內容 . 20 3、產品的工藝技術路線與技術特點 . 20 3、設備選型 . 21 4、建設地點 . 22 5、建設工期和進度安排 . 22 6、建設期管理 . 22 四、項目投資 . 23 1、投資估算編制依據 . 23 2、項目總投資規模 . 23 3、資金來源 . 24 4、資金使用計劃 . 25 5、省高技術產業化示范工程專項資金使用計劃 . 25 五、環境保護、資源綜合利用、節能與原材料供應及外部配套條件落實情況 . 25 1、環境保護 . 25 2、資源綜合利用 . 25 3、節能 . 26 4、原材料供應及外部配套條件落實情況 . 26 六、項目法人基本情況 . 27 1、企業基本情況 . 27 2、公司主要股東概況 . 27 3、企業組織結構 . 錯誤 !未定義書簽。 4、人才團隊情況 . 27 5、公司近三年的生產經營情況 . 28 七、項目財務分析、經濟分析及主要指標 . 29 1、基礎數據編制依據 . 29 2、產品總成本估算 . 30 3、銷售收入及銷售稅金估算 . 31 4、利潤總額及分配 . 31 5、財務分析 . 31 6、不確定性分析 . 33 7、項目風險分析 . 35 8、經濟效益和社會效益分析 . 36 八、資金申請報告附件 . 37 第一章 總 論 1.1 項目背景 1.1.1 項目名稱 1.1.2 建設性質 1.1.3 項目地點 1.1.4 項目法人概況 本項目由銅仁市川主科技助農有限公司（以下簡稱 “川主公司 ”）承辦。 1.1.5 可行性研究報告編制的依據、原則和研究的范圍 1、編制依據 2、編制原則 3、研究范圍 1.1.6 項目提出的理由與過程 1.2 項目概況 1.2.1 項目擬建地點 1.2.2 項目建設規模與目標 1、建設規模 2、建設目標 1.2.3 項目建設的主要條件 1、符合國家產業政策。 2、地方產業發展規劃 3、現有羽絨加工廠房可滿足本項目的技術改造要求 1.2.4 項目投入總資金及效益情況 1.2.5 主要技術經濟指標表 本項目主要技術經濟指標表如表 1-1 所示。 表 1-1 主要技術經濟指標表 序號 名稱 單位 數量或指標 備注 1 2 3 4 5 6 6.1 6.2 6.3 7 7.1 7.2 7.3 8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 1.3 研究結論 第二章、項目單位基本情況和財務狀況 三、 項目背景、意義和必要性 本項目是 某某某某 注射劑制藥有限公司在現有參芎注射液研究生產基礎上進行產業化示范生產，并建成年產 900萬支參芎注射液生產線，滿足日益增長的市場需求。項目產品參芎注射液主要用于治療缺血性心腦血管病，如動脈血栓性腦梗死、腦栓塞、冠心病、心絞痛、心肌梗死等。 本項目技術于 2007 年獲得國家發明專利（專利號：ZL200410022286.X），項目產品已獲國家生產批件（批件號：2004B00336），已獲國家藥品注冊證（藥品批準文號：國藥準字H52020703）。本項目技術領域屬于國家重點支持 高新技術領域中“生物與新醫藥技術 -化學藥 -心腦血管疾病治療藥物”。項目產品是目前國內第一個丹參素和鹽酸川芎嗪單體組成的小輸液，化學結構式明確，作用靶點單一，療效明確，質量穩定，配伍合理，臨床應用安全。中藥單體的出現是中藥注射劑的一個突破，單體使藥物的作用機制更明確，并且明顯減少因中藥未提純和藥材質量不穩定帶來的不良反應。市場上的中藥注射劑產品絕大多數是提取混合物，而非提純的單體，其化學成分非常復雜，質量不穩定 ,導致療效不穩定并影響安全性。在中藥注射劑不良反應頻頻發生的形勢下，本項目的實施對于推動中藥注射劑行 業的技術進步將起到良好的示范作用。 參芎注射液至投入市場以來，銷量持續上升，年均增長率超過100%。 2008年銷售收入達 8000多萬元，預計 2009年將超過 1億元。公司現有產能已經不能滿足市場需求，擴大產能勢在必行。項目實施后，公司生產設備達到國內先進水平，并實現關鍵工藝參數在線檢測。因此，本項目的實施有利于提高行業技術水平，建立黔藥品牌。 心腦血管疾病已經成為危害現代人類健康的主要疾病，中國心腦血管疾病的死亡率已經超過癌癥躍升到第一位，目前，我國心腦血管疾病患者已經超過 2.7億人，中老年人是主要的發病人群 。防治心腦血管疾病已經成為健康生活的重要保障，隨著中國社會老年化程度的加劇、心腦血管疾病發病呈年輕化趨勢以及人們對疾病認識逐步加深，心腦血管用藥的市場容量還將繼續保持較高的增長速度。項目的實施將緩解并消除廣大心血管疾病患者的痛苦，減輕國家醫療負擔，具有較大的社會意義和經濟意義。 綜上所述，有必要實施本項目，擴大產能，以滿足不斷增長的市場需求。項目的實施對于促進中藥注射劑行業技術進步具有較大的示范帶動作用，有利于提高行業技術水平，建立黔藥品牌，促進我省醫藥產業發展和產業結構調整，帶動地方經濟發展，將消除廣大心 腦血管患者的痛苦，提高人民生活質量，具有比較重大的社會經濟意義。 1、國內外現狀和技術發展趨勢 心腦血管疾病是當今世界上威脅人類最嚴重的疾病之一。據世界衛生組織估計，全球每年約有 1700萬人死于心腦血管疾病（占所有死亡的 1/3）。其發病率和死亡率已超過腫瘤疾病而躍居世界第一。目前，我國心腦血管疾病患者已經超過 2.7億人，每年死于心腦血管疾病近 300萬人，而幸存下來的患者 75%不同程度喪失勞動能力。 心腦血管疾病用藥已成為世界醫藥市場的第一大類藥品。目前，全球心腦血管病藥物市場總規模 1000 億美元，占國際醫 藥市場銷售總額的百分比已經由上世紀 80年代的 15上升到目前的 20左右。在美國市場上銷售的處方量最多的前 10 大產品中，有 6 種產品是用來治療心血管疾病的藥物。在中國，心腦血管用藥 僅次于抗感染用藥， 是第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的 15。 2008 年我國的心腦血管病藥物市場規模已超過 700億元人民幣，總的市場格局是中西藥各占一半。 在過去 10 年時，心腦血管病中藥（尤以中藥注射劑為主）增長速度很快，早已成為國內醫院的常用臨床治療劑。尤其在京滬津穗等特大型城市和其他中等城市，中藥類心腦血管病制劑已經成為醫藥市場 上的主導品種（見表 1）。 表 1 2008 年四大城市心血管病治療劑銷售金額比重對比 城 市 中藥類治療劑 西藥類治療劑 上 海 86% 14% 北 京 68% 32% 天 津 72% 28% 廣 州 82% 18% 目前，沒有類似抗生素之類療效顯著的心腦血管病藥物西藥品種。國內醫藥專家認為與西藥制劑相比，中藥制劑具有“多靶點、多效應”作用，活血化瘀類中藥（這類藥材在中藥里至少有數十種之多）具有消除動脈粥樣硬化斑塊、疏通血管和加速血液循環等多種效果，中藥類心血管病制劑與西藥制劑相比更具優勢 。 據國內醫藥行業協會統計，目前我國中藥類心腦血管病治療劑至少有 300種以上，主要種類為銀杏葉制劑、丹參與復方丹參制劑。丹參系列產品已成為我國銷量最大的中藥類心腦血管制劑。 2008 年，國內市場上以復方丹參滴丸為首的各種丹參類心血管制劑的銷售額合計已超過 20億元人民幣。 2008年，單品種銷量超過 5億元人民幣的中藥類心腦血管制劑，排名前 5位的中藥制劑為復方丹參滴丸、復方丹參片、葛根素注射液、步長腦心通、脈絡寧注射液。 參芎注射液是目前國內第一個丹參素和鹽酸川芎嗪單體組成的小輸液。丹參具有祛淤止痛、活血通經、除煩 安神之功效，能增加冠脈流量、降低心肌興奮性和傳導性，改善微循環、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降。鹽酸川芎嗪有抗血小板聚集，擴張小動脈，改善微循環、活血化淤的作用，并對已聚集的血小板有解聚作用。丹參、鹽酸川芎嗪二藥合用，治療冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、中風等心腦血管疾病比單一用丹參或川芎具有更好的療效。 1996 年，國內制藥企業開始研制并生產不同規格的丹參川芎嗪注射液、參芎注射液， 2004 年以來， 某某某某 制藥股份有限公司、石家莊制藥集團歐意藥業有限公司、阿爾貝拉醫藥控股 (通化 )有限公司等先 后申請了該技術領域的發明專利（表 2）。 市場上的中藥注射劑產品絕大多數是提取混合物，其化學成分非常復雜，質量不穩定 ,導致療效不穩定并影響安全性。中藥單體的出現是中藥注射劑的一個突破，單體使藥物的作用機制更明確，并且明顯減少因中藥未提純和藥材質量不穩定帶來的不良反應。 表 2 丹參川芎嗪注射液相關專利申請情況 申請人 專利名稱 專利類型 授權日 生產情況 某某某某 制藥股份有限公司 用于治療心血管疾病的中藥制劑及其制備方法和質量控制方法（ ZL200410022286.X） 發明 2007年 6月 年產 400 萬支（ 規格100ml） 石家莊 制藥集團 歐意藥業有限公司 一種丹參川芎嗪凍干粉針劑及制備方法 （ CN200410086103） 發明 2008年 1月 未生產 阿爾貝拉醫藥控股 ( 通化 )有限公司 丹參川芎嗪注射液及其制備方法與用途 （ CN 200510123619） 發明 審批中 個人（山東省） 丹參川芎嗪輸液及其制備方法 （ CN200610043578） 發明 審批中 2、對產業發展的作用與影響 有利于促進中藥注射劑行業技術進步。 本項目產品主要成分是中藥單體，化學結構式明確，作用靶點單一，療效明確，質量穩 定，明顯減少因中藥未提純和藥材質量不穩定帶來的不良反應。目前，市場上的中藥注射劑產品絕大多數是提取混合物，而非提純的單體，其化學成分非常復雜，質量不穩定 ,導致療效不穩定并影響安全性。在中藥注射劑不良反應頻頻發生的形勢下，本項目的實施對于推動中藥注射劑行業的技術進步將起到良好的示范作用。 有利于促進我省醫藥產業結構調整方面 。本項目產品具有自主知識產權，我公司擁有獨家許可使用權。本項目實施，符合我省中藥現代化產業培養“專、精、特、新”的特色骨干企業的發展方向，有利于促進我省醫藥產業結構調整。 有利于建立黔藥品牌 。近幾年來，我公司參芎注射液銷售增長率超過 100%，市場需求量大，產量從 2004年的 10萬支增加到 2008年的 263 萬支， 2008 年參芎注射液銷售額達 8800 多萬元，預計 2009年銷售額將超過 1億元。因此，本項目的實施有利于進一步擴大我省中藥市場份額，建立黔藥品牌。 有利于行業整體技術水平提升 。本項目將改造現有制水系統、空調系統、滅菌系統，實現關鍵工藝參數的在線檢測，購置的儀器設備是目前最先進的，使我公司在廠房硬件和生產技術水平上都有大幅度提升。因此，本項目實施有利于促進行業整體技術水平提升，并為公司下一步 發展奠定基礎。 有利于加強我省研發能力 。 目前，本單位執行的參芎注射液部分質量標準已經上升為國家標準，本項目將繼續開展參芎注射液質量標準的深度研究開發，完善質量標準體系，因此，本項目的實施有利于加強我省在藥品質量標準方面的研究開發能力，并對其他中藥注射劑的質量標準制定具有一定的示范借鑒意義。 3、產業關聯度分析 本項目的實施將增加對中藥材、醫藥中間體、包裝材料、制水設備、滅菌設備、檢測設備、空調系統和能源的需求，有利于拉動內需，有利通過帶動農民種植中藥材促進農村剩余勞動力的解決， 增加農民收入，增加上述相關產業 就業 ,促進其發展。在目前全球金融危機的大環境下，項目的實施可以在一定程度上緩解相關產業因受經濟危機影響而造成的各方面的壓力，因此本項目實施將產生良好的社會效益及經濟效益。 從原料供給及能源方面來看，每年需消耗丹參提取物、鹽酸川芎嗪、甘油、葡萄糖共計 696.6噸，注射用水 900噸，用電 135萬度，用煤 1620噸。 從包裝物及設備來看，每年需輸液瓶、膠塞、鋁塑蓋各 900多萬只，包裝材料若干，另外本項目還將購置相關生產、檢測、滅菌設備、空調系統共計 1720 萬 元，所有材料和設備（部分檢測設備除外）都從國內采購。 從 人員就業方面來看，項目建成擴產后，我公司將新增就業崗位68 個，其中，普通生產工人可在當地招聘，經技術培訓合格后上崗工作，也能在一定程度上緩解目前農民工就業困難的問題。 四、市場分析 1、產品用途 與技術特點 本項目產品參芎注射液 屬心腦血管疾病治療藥物，主要用于： A）缺血性腦血管病如短暫性腦缺血發作（ TIA）、動脈血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、椎基底動脈供血不足、腦動脈炎等； B）缺血性心血管疾病如冠心病的心絞痛、心肌梗死、心衰、心肌炎、高血壓、肺心病等； C）周圍血管疾病如血栓閉塞性脈管炎等； D）其 他：急慢性肝炎、腎病綜合癥、骨折、創傷等。經臨床試驗表明，參芎葡萄糖注射液對冠心病、心絞痛、高血壓等療效顯著，不良反應低于同類產品。 本項目產品屬心腦血管疾病治療藥物，具有成分清晰，計量精確，穩定性好等特點，本品由丹參與鹽酸川芎嗪制成，因丹參具有祛淤止痛，活血通經，除煩安神的功效能增加冠狀動脈流量，降低心肌興奮和傳導性，改善微循環、抗血小板的聚集和血栓形成，使血液粘度下降；鹽酸川芎嗪有抗血小板聚集、擴張小動脈、改善微循環、活血化淤的作用，對已聚集的血小板有解聚作用。二藥合用，對于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血 、心肌梗塞、中風等具有良好的治療作用。 產品情況請見下表： 產品名稱 佰塞通 TM參芎注射液 規 格 100ml/瓶 包 裝 100ml/瓶 40 瓶；藥用玻璃輸液瓶包裝 適應癥 1.缺血性腦血管病如短暫性腦缺血發作（ TIA）、動脈血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、椎 基底動脈供血不足、腦動脈炎等； 2缺血性心血管疾病如冠心病的心絞痛、心肌梗死、心衰、心肌炎、高血壓、肺心病等； 3周圍血管疾病如血栓閉塞性脈管炎等； 4其他：急慢性肝炎、腎病綜合癥、骨折、創傷等。 用法用量 靜脈滴注，每次 100ml-200ml，每天 1-2 次 有效期 2 年 價 格 零售價 68 元 批準文號 國藥準字 H52020703 地方醫保情況 黑龍江、遼寧、湖南、重慶、山西、海南、山西等已進 2、市場需求分析 我國對心腦血管藥物需求巨大。 目前，我國心腦血管疾病患者已經超過 2.7億人。我國每年死于心腦血管疾病近 300萬人，占我們國每年總死亡病因的 51%。 2008年，我國心腦血管藥物市場規模在 700億元以上。 心腦血管藥物市場將持續增長，預計對心腦血管中成藥需求將繼續增加。 近幾年由于受醫療反腐、藥品降價、金融危機 等的影響，醫藥市場整體受到影響，心腦血管藥物市場也同樣受到波動。但是，專家預計，心腦血管藥物市場 仍 將持續增長，主要來自以下幾方面原因： 1）全國衛生服務呈發展趨勢。未來三年，國家將投入 8500億元在醫療衛生方面。 2）農村醫藥潛在市場將會有大的發展。中國農村人口近 10 億人，隨著農村經濟的不斷發展，農民對藥品的需求也隨之擴大。 3）人口老齡化和生活條件的優越性，促進了心腦血管發病患者的直線上升。 4）現代社會來自工作、社會、生活等方面的壓力，加上生活不規則、飲食不科學及缺乏鍛煉等，促使心腦血管疾病在 30 歲至 40歲的中青年人中的發病率也不斷上升，發病的年齡跨度在不斷擴大。 由于在心腦血管疾病治療領域，沒有類似抗生素之類療效非常顯著的西藥品種，而心腦血管疾病多組分、多靶點、多層次的整體醫學模式與中藥的治療非常契合，中藥治療心腦血管病療效明顯，并已經得到消費者的認可。在過去 10 年時，抗心腦血管病中藥（尤以中藥注射劑為主）增長速度很快，早已成為國內醫院的常用臨床治療劑。隨著心腦血管藥物市場的增長，對中成藥的需求也將持續增長。 參芎葡萄糖注射液市場前景廣闊。 自 2005 年我公司參芎葡萄糖注射液正式上市以來，得到臨床一線 醫生的良好反饋，醫院市場份額穩步增長，銷量快速提升；上市 4年來年平均增長超過 100%（見圖 1）。預計 2009年銷量將超過 500萬瓶。 0.0100.0200.0300.0400.0500.02005年 2006年 2007年 2008年 2009年終端銷量(單位：萬瓶） 圖 1：佰塞通參芎注射液銷量 3、產品優勢分析 據國內醫藥行業協會統計，目前我國中藥類心腦血管病治療劑至少有 300種以上，主要種類為銀杏葉制劑、丹參與復方丹參制劑。 本項目產品比大多數中藥類心腦血管病注射劑更具有競爭優勢。 本項目產品是目前國內第一個丹參素和鹽酸川芎嗪單體組成的小輸液。與參麥注射液、生脈注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液等中藥注射劑相比具有三大優 勢：有效單體提取，化學結構式明確；作用靶點單一，療效明確，配伍合理；質量控制標準大大高于普通心腦血管領域中藥注射劑，臨床應用安全。由于參芎注射液主要成分為單體，確保了產品有效成分的含量和穩定性，相對于大多數中藥類心腦血管病注射劑而言，質量更加可靠穩定，安全性更好。由于參芎葡萄糖注射液聯合使用丹參和川芎嗪，療效優于僅用丹參或川芎嗪的治療劑，不良反應低于同類產品。由于參芎葡萄糖注射液為 100ml小輸液劑型，無需配制，可直接使用，較比 5ml的丹參川芎嗪注射液節省了醫護人員的操作時間，并有效防止院內的二次污染 。 五、項目的技術基礎 1、成果來源及知識產權情況 參芎注射液現擁有一項發明專利，是 SFDA于 2003年 1月批準，由我公司生產的中藥制劑的單體提純物，藥品批準文號為國藥準字H52020703。 某某某某 制藥股份有限公司于 2007年取得了發明專利證書，內容為參芎注射液核心專利技術 “用于治療心血管疾病的中藥制劑及其制備方法和質量控制方法”（ ZL200410022286.X），專利權人為 某某某某 制藥股份有限公司， 2008 年 9 月，我公司與 某某某某 制藥股份有限公司簽訂專利實施許可合同，該專利權以獨占許可的方式許 可給我公司使用。并已取得由國家食品藥品監督管理局頒發的藥品補充申請批件。我公司目前完全獨家擁有該技術及產品生產的所有權利。 2、已完成的研究開發工作 （ 1）技術支撐情況 我公司圍繞參芎注射液產品的關鍵工藝技術和應用技術進行研發，依托省內大型制藥企業 某某某某 制藥股份有限公司的研發平臺，走外援內聯之路，累計投入研發經費 373.45萬元，平均年投入 124.48萬元，占企業三年平均總收入的 6.3%，累計完成科技成果轉化 14項，包括：自主完成了參芎注射液中試放大，解決了丹參提取、純化、配料溫控工藝等一系列關鍵技術問題 ，實現了規模化生產；完成了丁基膠塞專用清洗機改進，解決了人工清洗微粒殘留難題，實現節水 50%以上。 此外，我公司還與 某某 制藥技術中心、貴陽醫學院藥物研究開發中心、蘇州大學附屬醫院等 10余家單位、 16名專家教授合作，開展產品臨床研究和藥品長期毒性等研究活動，證明了參芎注射液在腦缺血再灌注損傷、不穩定心絞痛、冠心病、急性腦梗死等心腦血管疾病中具有良好的療效，取得研究成果 12項，公開發表論文 10 篇。 （ 2） 階段性完成情況 2004 年參芎注射液獲得批件， 2004 年 2006 年進行中試，經 某某 省藥品檢驗所檢驗，產品 符合國藥準字 H52020703標準要求 ；同期完成 了產品資料標準修訂，上報國家藥典委； 2005年參芎注射液正式上市，得到了臨床一線醫生的良好反饋，產品已經由導入期進入了增長期； 2005 年 2006 年在蘇州大學附屬醫院完成參芎注射液對腦缺血再灌注損傷影響和保護作用的研究，并發表研究論文三篇； 2006年 2007 年進行丁基膠塞專用清洗機試制； 2007 年進行參芎注射液與胰島素聯合靜脈給藥的毒性研究，分析表明未見明顯毒性增加。 2005年至今，我公司共完成科技成果轉化 14項，擴大了臨床使用范圍和用途，目前產品 已被全國各大醫院所采用。 3、項目產品目前生產情況 我公司于 2001年 4月 26日就已通過國家大容量注射劑的 GMP認證， 2006年 11月通過了復認證。本項目產品生產過程均嚴格按照國家食品藥品監督管理局藥品 GMP生產質量管理規范要求進行。我公司目前的最大生產能力為年產 400萬支參芎注射液和其他制劑，其中 2005年 -2008年的參芎注射液產量見下表： 年份 產量（支） 2005年 326886支 2006年 1169223支 2007年 2411856支 2008年 2630085支 從 上表可見：本產品的產量呈逐年上升趨勢，且增幅較大，產品的市場潛力仍很巨大。 4、技術工藝論述 （ 1） 產品技術工藝流程 項目產品的主要技術路線為：取丹參采用水提后經石硫法處理，用醇沉二次回收乙醇，進行超濾處理，制成每 1ml 含藥材 0.4g的澄明液體，調 pH，作為備用藥液。取葡萄糖用 800ml 注射用水加熱溶解，過濾，濾液與鹽酸川芎嗪、甘油、上述藥液混合均勻，加入注射用水，用鹽酸溶液調節溶液的 pH值，共制成 1000ml，過濾、灌封于100ml 輸液瓶中，滅菌即得項目產品。 項目的核心技術為：丹參提取工藝純化、制 劑溫控技術和質量控制方法；丁基膠塞清洗技術。 參芎注射液的工藝流程如下圖： 純化 水 飲用 水 更衣室 原輔 料 人員 更衣室 更衣室 注射 用水 凈 瓶 凈膠塞 輸液瓶 精 洗 膠 塞 精 洗 精 洗 輸液瓶 粗 洗 原輔料脫 外包 裝 脫 脫脫 緩 沖 緩 沖 緩 沖 稱 量 濃 配 濾 過 稀 配 濾 過 灌 裝 蓋鋁蓋軋蓋 軋 蓋 滅 菌 燈 檢 包 裝 貼 簽 入 庫 鋁 蓋 標 簽 紙 箱 輸液 瓶 膠 塞 上 塞 輸液瓶 外 洗 膠塞緩沖間 參芎注射液工藝流程圖 （ 2）生產工藝的操作要求 1）制水 純化水的制備： 飲用水經機械過濾器濾除泥沙、懸浮物等后進入一級反滲透脫無機鹽，脫鹽率達 85%以上，再經陰陽離子混合交換柱交換，檢測電導率 ( 2 s cm-1)、氯化物 (不得檢出 )、酸堿度、鈣鎂離子合格后，貯于不銹鋼罐中備用。 注射用水的制備： 注射用水系采用五效蒸餾水機制備而得，以合格的純化水為料水，蒸汽為熱源，制得的重蒸鎦水，檢測氯化物 (不得檢出 )、 pH 值合格后貯于不銹 鋼罐中備用。 2）配液 濃配：按一定比例加注射用水于濃配缸中，將稱量的葡萄糖投入其中，加熱攪拌溶解 ,加活性炭，煮沸 15 30分鐘。 稀配：在稀配罐中加入適量注射用水并開始冷卻，用不銹鋼泵將濃配液加壓經鈦棒濾過脫炭注入稀配罐中，用濃配液溶解鹽酸川芎嗪，用注射用水溶解甘油，將溶解好的鹽酸川芎嗪、甘油加入稀配罐中，加入丹參超濾液，加 5%氫氧化鈉溶液調節 pH值，加注射用水至全量，回流攪拌，使藥液混勻，取樣測定 pH值、含量、不溶性微粒合格后供灌裝用。 3）洗瓶 粗洗：拆去外包裝，將瓶子運到理瓶處上機，剔出結 石、毛口、異形、油污等不合格或不易洗凈的瓶子，由輸送帶送入外刷機刷洗瓶外壁，進入滾筒式清洗機經堿水刷洗、常水刷洗、常水沖洗瓶內外壁。 精洗：粗洗合格后的瓶子由輸送帶送入精洗機內經濾過的注射用水沖洗后進入灌裝間供灌裝用。 4）灌裝、落塞、壓塞 膠塞的處理：新領取的膠塞經傳遞柜送入漂洗間，放入膠塞清洗機內，用濾過的注射用水漂洗，取膠塞作不溶性微粒檢查合格后，移至暫存間備用。 配制好的藥液用衛生泵加壓經鈦棒脫炭循環后，檢查含量、 pH值合格，再經兩次折疊式濾心過濾，經終端折疊式濾心注入不銹鋼灌裝斗中，啟動真空泵、灌裝機、輸送帶即可灌裝。灌裝開始先進行藥液大循環，然后檢查可見異物、裝量合格后灌裝，并立即上膠塞，經壓塞機壓塞后送到軋蓋崗位。灌裝、上膠塞、壓塞。 5）落蓋、軋蓋、裝車 壓好塞的藥液瓶由輸送帶送入軋蓋崗位軋蓋后，由垂直輸送帶送到一樓裝車。 6）滅菌 采用熱壓滅菌法。將裝滿藥液的消毒車從待滅菌區推入滅菌柜內，關緊柜門，啟動滅菌智能控制器，開始滅菌，待滅菌溫度達到 116.5 1、壓力 0.1MPa 時，開始記時，保持 35 分鐘進行內噴淋冷卻，待溫度降至規定溫度、壓力為零時，在滅菌區打開柜門，拉出 消毒車，整個滅菌過程結束。 7）燈檢 滅菌后半成品在暗室內，無色溶液照度為 1000 1500LX的日光燈下，有色溶液照度為 2000 3000LX的日光燈下，按可見異物檢查標準和方法逐瓶檢查。合格品輸送到包裝工序，不合格品送到指定地點。本工序在一般生產區進行。 8）包裝 操作前核對品名、規格、數量與領用的包裝材料是否相符；打印的生產日期、批號、有效期是否與實際相符；貼簽應牢固端正，裝小盒時不得把標簽插破、碰歪及皺折。將說明書放入小盒內，放好合格證，封箱、打包。貼簽、裝箱過程中隨時注意品名、規格、批號是 否正確和內外相符，包裝好的產品交待檢庫。 （ 3）現公司的主要設備儀器表 序號 設備編 號 設備名稱 規格型號 生產單位 1 B-01 配藥設備、管道 316L 福州福爾特公司 2 B-01-03 濃配罐 PUL-1000L 福州福爾特公司 3 B-01-05 稀配罐 PUL-2000L 福州福爾特公司 4 B-03 板框過濾器 5 D-10 垂直輸瓶機 USP160-B 上海威海包裝機械廠 6 D-20 外洗機 WX6 湖南中興制藥機械公司 7 D-21 粗洗機 QST12 8 D-22 精洗機 QST12A 9 D-23 灌裝機 SGZ12 10 D-24 塞塞機 SSJ12 11 D-25 封口機 FZG8 12 D-26 理瓶機 TLP900 12 F-05 空壓機 ZV-0.6/7-C 上海第二壓縮機廠 14 F-08 滅菌柜 SG-5 張家港市神農藥機有限 公司 15 H-15 電熱恒溫培養 箱 HH.B-1 長沙醫療器械廠 16 H-34 高效液相色譜 儀 Breere1525 美國 沃特斯 （ 4）產品質量標準 參芎注射液為滅菌水溶液，含丹參以丹參素（ C9H10O5）計，及鹽酸川芎嗪均應為標示量的 90.0% 110.0%。 項 目 法 定 標 準 同內控標準 性 狀 本品為淺黃色至黃色澄明液體。 同法定標準 鑒 別 取本品 2ml滴加三氯化鐵試液 23滴，顯污綠色。 同法定標準 在含量測定項下的色譜圖中，供試品溶液的主峰應與對照品溶液的峰保留時間一致。 同法定標準 檢 查 PH值 應為 5.5 6.5 5.5 6.2 不溶性微粒 依 法檢查 ,，每 1ml 中含 10 m 以上的微粒不得過 25 粒；含 25 m以上的微粒不得過 3粒。 同法定標準 裝 量 依法檢查，平均裝量不得少于標示裝量，每個容 器裝量不得少于標示裝量的 97%。 不得少于標示裝 量 可見異物 依法檢查，均不得檢出。 同法定標準 含量測定 應為標示量的 90.0%110.0%。 95.0%105.0% 熱 原 劑量按家兔體重每 1Kg注射 6ml，依法檢查，應符合規定。 同法定標準 無菌檢查法 依法檢查，應無菌生長。 同法定標準 產品執行的標準：國家藥品標準（ WS 1001 （ HD） 2002）、 某某某某 注射劑制藥有限公司企業標準（ J01 006 01）。 （ 5）技術工藝創新點論述 參芎注射液的核心技術為丹參素提取純化工藝、制劑溫控技術、質量控制方法， 已經申請了發明專利。 技術創新點主要有以下幾點： 優化丹參素提取工藝，調整醇沉濃度，提高了純化水平； 通過控制制劑的溫度控制技術，使丹參提取物中的酯鍵水解反應充分，提高酚酸類物質的徹底轉換，使鹽酸川芎嗪在丹參液中的溶解性增強，提高了丹參素的含量穩定性； 優化配料工藝投料順序，提高鹽酸川芎嗪在丹參液中溶解性； 鹽 酸川芎嗪供試品溶液制備方法，使檢測方法能更加準確的控制產品質量，提高檢測準確度； PH值從 5.5 6.5調整為 3.5 6.0，產品有效期從 1年提高到 2年； 水流攪拌清洗方法、回流過濾節水技術。 6、項目技術優勢 目前我公司參芎注射液的主要競爭產品種類見下表： 種 類 作用原理 代表產品 非丹參、川芎嗪類復方中藥針劑 活血化瘀 舒血寧、燈盞細辛、參脈、葛根素、血塞通、杏丁 丹參類針劑 活血化瘀 復方丹參注射液、丹香葡萄糖注射液 川芎嗪類針劑 鈣離子拮抗作用 鹽酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪注射液 丹參川芎嗪類針劑 活血化瘀、通脈養心 冠心寧注射液、參芎注射液 從上表可以看出：丹參和川芎作為活血化瘀中藥已有悠久歷史，丹參素和鹽酸川芎嗪兩者都為活血化瘀良藥，長期在臨床上合用，作用相佐，但是以兩位中藥一起作為主要原料的心腦血管疾病藥物很少。 與別的中藥注射劑產品相比，參芎注射液最明顯的不同之處是參芎是兩個中藥提純物單體的組合，有明確的分子結構和分子量，中藥單體的出現是中藥發展史上的一個突破，單體使藥物的作用機制更明確，并且明顯減少因中藥未提純而發生的不良反應。目前市場上的中藥注射劑都是未提純物（鹽酸川 芎嗪注射液除外），穩定性不大，風險高。而項目產品的作用獨特、穩定性高，且我公司參芎注射液的工藝提純效果好，浸膏提取率可以達到 60% 80%，明顯高于行業水平。 參芎注射液的 100ml 小劑型在提高兩藥的協同作用的同時，方便臨床使用，減少醫護人員在操作過程中的再次污染的環節。所以目前本產品無論在配方上還是劑型上都是獨家品種。 7、該重大關鍵技術突破對行業技術進步的重要意義和作用 作為國家批準的化藥小容量輸液劑，參芎注射液將兩大中藥通過有效單體提取將藥效達到更好、安全性更高，這對中藥產業現代化又提出了一個新的課題， 能夠將整個行業的技術水平提升到一個新的水平，大大改觀現在的中藥僅僅混合、而非提取帶來的用藥危險性。值得一提的是，我公司的質量控制標準高于同行業水平，也可以看作是行業的一面旗幟。以上這些都證明本項目關鍵技術的突破，能夠帶動行業的技術進步，推動行業的快速發展。 三、項目建設方案 1、產品方案與產能規模 （ 1）產品方案 產品名稱：參芎注射液 產品規格： 100ml 產品執行的標準：國家藥品標準（ WS 1001 （ HD） 2002）、 某某某某 注射劑制藥有限公司企業標準（ J01 006 01） （ 2）產能規模 在現有年產 400萬支的基礎上，增加 500萬支產能，實現年產 900萬支參芎注射液的產業化示范生產。 2、項目建設的主要內容 在現有研究生產基礎上，對提取車間廠房進行改造，建設丹參提取生產線一條，達到年產丹參提取液 10噸的能力；對現有注射用水生產線進行更新改造，達到年產 7000噸注射用水的能力；對現有灌裝生產線進行更新改造，達到年產 900 萬支參芎注射液的能力；建設完善實驗檢測設施，對質保樓、動物房進行改造，增加關鍵試驗檢測儀器，對產品工藝技術不斷進行改進，不斷提高產品的性能，滿足日益增長的市場需求。 本項目充分 依托現有設施，利用現有的場地、廠房、公用工程和輔助設施，無需新征土地，從而可大幅度降低投資。 3、產品的工藝技術路線與技術特點 （ 1）產品的工藝技術路線 取丹參采用水提后經石硫法處理，用醇沉二次回收乙醇，進行超濾處理，制成每 1ml 含藥材 0.4g 的澄明液體，調 pH，作為備用藥液。取葡萄糖用 800ml 注射用水加熱溶解，過濾，濾液與鹽酸川芎嗪、甘油、上述藥液混合均勻，加入注射用水，用鹽酸溶液調節溶液的 pH值，共制成 1000ml，過濾、灌封于 100ml 輸液瓶中，滅菌即得項目產品。 產品的主要工藝流程： （ 2）產品的技術特點 1）將丹參與 鹽酸川芎嗪合在一起使用，增強療效，避免使用過程中再次污染的環節（用藥過程配伍）； 2）對丹參提取液進行超濾，分子量達一萬，可阻留細菌、微生物、雜質、蛋白質截留。提取液純度高，達到無菌無熱原。 3）采用自制清洗機對丁基膠塞進行清洗，用壓縮空氣對水施壓，水沖擊丁基膠塞進行漂洗，達到 10um的微粒小于 25個、 25um的微粒小于 3個。 3、設備選型 設備應 符合 GMP 生產規范、保證滿足生產需要。 采用先進、成熟、可靠的生產設備及試驗檢測儀器，新增 生產設備及試驗檢測儀器如下表所示： 新增設備及檢測儀器表 序號 設備名稱 型號及指標 單位 單價（萬元） 數量 總價（萬元） 1 灌裝生產線 25000支 /小時 條 400 1 400 2 配料罐 每罐 6萬支 臺 120 1 120 3 包裝線（含激光打印機） 套 60 1 60 4 二級反滲透 10T/h 套 115 1 115 5 蒸溜水機 10T/h 臺 105 1 105 制備丹參提取液 丹參提取液、鹽酸川芎嗪、葡萄糖、甘油、混合 加 入 注 射 用水、調節 pH值 過濾 灌裝 滅菌 檢測 包裝入庫 6 蒸溜水貯罐 10T 套 90 1 90 7