皮膚中的P 物質及其作用吳勝，吳仲敏*，傅磊冕 (臺州學院醫學院解剖學教研室, 浙江臺州，318000)摘要：P 物質是一種高活性的神經肽類物質，廣泛地分布于神經系統和其他外周組織器官內，具有多種生理功能。在皮膚，P 物質主要由感覺神經末梢釋放，它通過趨化免疫細胞、調節細胞因子的產生以及舒張微血管等參與皮膚局部免疫炎癥反應；還可促進皮膚內多種細胞的分裂、增殖以及細胞DNA的合成，參與皮膚創傷的修復；此外，P 物質作為一種重要的瘙癢介質，與多種瘙癢性皮膚疾病的發生和發展有關。關鍵詞：P 物質； 皮膚； 組織修復； 炎癥； 瘙癢1 P 物質的生物學特點P 物質(substance P，SP) 是世界上發現最早的神經肽。由Von Euler 和Gaddum 于1931 年在馬腸中提取乙酰膽堿時發現，因當時不知道其化學性質，故取名P 物質。1970 年Chang 和Leeman 將SP 純化，提出十一肽序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2，分子量為1340，1972 年Tregear等用化學方法成功地合成此肽。1973 年Powel 建立了放射免疫分析測定SP 的方法，將SP 的研究和應用提高到一個新的高度。用重組DNA 技術研究SP 的前體發現SP 來源于前速激肽原( pre-pro-totchykinin，PPT)，因此SP 有速激肽類物質之稱，PPT分成PPT-A 和PPT-B 兩種，PPT-A 又分為-PPT-A、-PPT-A 和-PPT-A。分子水平的研究進一步發現，PPT-A 的mRNA 含SP 片段。與經典神經遞質(如乙酰膽堿、單胺類、氨基酸類) 的合成方式不同，SP 不是在神經末梢內合成，無活性的SP前體首先在神經元胞體內的核糖體上邊合成邊進入粗面內質網，經高爾基復合體的修飾加工后形成分泌囊泡，分泌囊泡在向神經末梢運輸的過程中，仍可對其中的SP 加工修飾，裝配在大囊泡中運至神經末梢，當神經末梢受刺激時，囊泡中的SP 即釋放，并與其特異性受體結合以發揮作用。與SP 結合的特異性受體有神經激肽1 (NK1 ) 受體、NK2 受體和NK3 受體，這些速激肽受體均屬于G蛋白偶聯受體。因SP 與NK1 受體的親和力最 基金項目：臺州市科技局科研項目（081ky44）； 臺州學院學生科研項目（08XS46）* 通訊作者，E-mail:, Tel，故NK1 受體特稱為SP 受體1。2 皮膚中SP 的來源和分布皮膚中的SP 主要源自于感覺神經纖維末梢，少數由組織細胞如角質形成細胞(KC) 、肥大細胞、單核巨噬細胞等細胞合成。皮膚中SP 大部分在背根神經節的小型神經元胞體中合成，然后由軸漿運輸至外周感覺神經末梢(主要是C 纖維) 貯存、釋放；在人類正常皮膚中，SP 免疫反應陽性神經纖維主要分布在真皮淺層微血管周圍，并經乳頭層進入表皮，維持皮膚的正常感覺和對傷害性刺激的感受，在表皮基底層、真皮乳頭層、毛囊、汗腺、小血管膜及其周圍均有SP 樣物質分布2。另外，SP 受體在KC、朗格漢斯細胞、成纖維細胞和肥大細胞上也有表達，且這種表達受炎癥性細胞因子調控3 3 SP 在皮膚中的作用支配皮膚的SP 陽性感覺神經元具有雙向傳導功能，其所釋放的SP 不僅可作為神經遞質向中樞傳遞刺激信息，也可作為神經調質在外周發揮生物學效應，在皮膚免疫炎癥、創傷修復、瘙癢等方面均扮演了重要角色。3.1 SP 與皮膚免疫炎癥反應研究表明，SP 對皮膚免疫和炎癥反應的作用主要體現在三個方面：趨化免疫細胞、調節細胞因子的產生以及舒張微血管。SP 對T細胞、單核/巨噬細胞、嗜酸性粒細胞具有趨化作用，SP 還是中性粒細胞的趨化因子，10-9 mol/L的SP 可直接影響其向炎癥部位的遷移4；SP 及其C2端片段對中性粒細胞尚有啟動效應5 ，可延緩中性粒細胞的凋亡，表明SP 在炎癥的遷延過程中起作用6 ；SP 可以激活肥大細胞，引起胞內Ca2+ 動員和細胞脫顆粒，釋放組胺7 ，促發皮膚紅斑和水腫；SP 還能夠促進角朊細胞釋放IL-1、IL-8、TNF-，促進單核/巨噬細胞產生和釋放IL-1、IL-6、TNF-和IFN-，增強活化的T細胞產生IL-2以及表達IL-2受體，刺激肥大細胞產生TNF-，中性粒細胞及血管內皮細胞產生IL-8。并借用這些細胞因子的作用，影響和調控皮膚免疫和炎癥反應。由皮膚感覺神經末梢釋放出來的SP 首先與NK1受體結合, 所引起的皮膚神經源性炎癥反應是以血漿滲漏的形式出現, 并伴隨小動脈血管舒張、血流增加繼而出現潮紅及皮疹。Scholzen8等發現, 引起人體皮膚微血管血漿滲漏僅需微摩爾濃度的SP。人體皮膚C 纖維是否釋放足量的SP 才可導致疹塊的形成還不十分清楚。Lofgren 9等發現, 盡管在應用SP 后有組織胺的釋放增加, 但在人體皮膚應用組織胺拮抗劑卻不能減少由辣椒素引起的皮膚潮紅, 而許多NK1 受體拮抗劑, 如RP67580和CP96345均可抑制嚙齒動物皮膚血管的血漿滲漏。3.2 SP 與皮膚創面的修復Lai等 10 證明外周感覺神經及其釋放的SP 在創傷愈合的過程中扮演了重要角色，周圍神經末梢釋放的SP 有促進傷口愈合效應，SP 參與創傷局部炎癥反應及免疫反應，促進創面的修復。SP 是皮膚損傷修復、瘢痕愈合及不斷增生過程中的重要介質11。在皮膚創傷的早期，創傷局部組織的SP 部分由感覺神經末梢釋放，部分由傷口修復細胞包括成纖維細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等自身合成。自身合成的SP 作為神經源性介質，促進創傷早期炎性細胞浸潤，加強炎癥反應，而創傷早期的炎癥反應是創傷愈合全過程的先導，適度的炎癥反應是創傷愈合后續過程的基礎和前提。此外，SP 還能誘導炎性細胞釋放多種細胞因子和趨化因子，引導多核巨噬細胞的聚集，后者吞噬壞死組織及細胞碎片，有利于成纖維細胞、角質形成細胞、血管內皮細胞在創面的增殖覆蓋12。Burbach 等13研究發現，SP 可調節角質形成細胞對神經生長因子的表達，從而保持皮膚感覺神經的完整性。在創傷愈合的后期，SP 可促進多種細胞如成纖維細胞、角質形成細胞、血管內皮細胞等分裂和增殖以及細胞DNA 的合成。如SP 可促進成纖維細胞和血管平滑肌細胞的增殖14，促進角質形成細胞的有絲分裂及角膜上皮的遷移15。角質形成細胞是皮膚表皮層的主要細胞來源，維持上皮和角質層的形成。而成纖維細胞是組織修復過程中的主要細胞，調節細胞外基質和膠原的產生，是組織修復和創傷愈合的必需過程16,17,18。SP 可以明顯促進成纖維細胞膠原的合成和代謝，使增殖期膠原合成增加，為后期角質形成細胞的大量增殖并向創面遷移覆蓋提供支架。從而加速傷口的上皮化速率，促進傷口的成熟。SP 還可以使多種修復細胞對內源性生長因子及其受體的表達上調，如EGF、FGF、NGF 等19。從林等20采用放射免疫法測定20例增生性癱痕組織中SP 的含量, 并與20例非增生性癱痕組織及正常皮膚進行對比, 發現增生性瘢痕組織中SP 含量明顯增高, 增生性癱痕組織中SP 免疫陽性分布密度顯著高于非增生性瘢痕和正常皮膚組織。Crowe 21 分別檢測了9例增生性瘢痕、扁平性瘢痕、3例正常皮膚組織中的神經肽，提示SP 與病理性瘢痕增生有密切的關系。SP 還在難愈創面的修復中起重要的調控作用，它不僅自身具有促進修復細胞增殖分化的能力，更重要的是SP 可增強修復細胞自身合成內源性神經營養因子的能力，進一步通過這種放大效應促進糖尿病等難愈創面的修復。3.3 SP 與皮膚瘙癢反應 SP 是一種重要的瘙癢介質，參與了多種瘙癢性皮膚疾病的發生與發展。健康志愿者皮內注射SP 引發皮膚紅腫和瘙癢反應22。小鼠皮內注射SP 亦能誘發后肢搔抓等瘙癢相關行為反應23。特應性皮炎患者真皮乳頭層和真-表皮交界處的SP 陽性神經纖維數目較正常對照組顯著增多24。特應性皮炎小鼠皮損中SP 水平比正常皮膚明顯升高25。NK1 受體拮抗劑可明顯抑制特應性皮炎小鼠的搔抓行為26；銀屑病皮損中SP 含量升高，皮損中SP 陽性神經纖維比非皮損區及正常皮膚明顯增多27，辣椒辣素治療銀屑病有效,這可能與辣椒辣素耗竭皮膚神經末梢中SP 有關28。增生性瘢痕組織中SP 陽性神經纖維的分布比正常皮膚及非增生性瘢痕更加廣泛。上述結果表明，SP 與特應性皮炎、銀屑病、增生性瘢痕等瘙癢性皮膚病的發病有密切的關系。SP 引起瘙癢的機制可能有二：一是通過激活傳導癢覺的無髓C 纖維上NK1受體直接引起瘙癢；二是通過促進其他瘙癢介質的釋放間接引起瘙癢，如SP促進角質形成細胞釋放白三烯B4或一氧化氮而引起或增強瘙癢；刺激肥大細胞釋放組胺而引起瘙癢等。4結 語綜上所述，SP 不僅是一種重要的神經遞質，而且在體皮系統中是傳遞信息、調節皮膚免疫炎癥反應的重要信使，同時，SP 作為一種重要的瘙癢介質，參與了多種瘙癢性皮膚疾病的發生與發展，另外，SP 在創傷愈合的全過程中扮演了重要角色，SP 是皮膚損傷修復、瘢痕愈合及不斷增生過程中的重要介質。隨著人們對SP研究的不斷深入，SP 在皮膚組織中的作用會更加清晰，因而具有廣闊的應用前景。參考文獻1 Severini C , Improta G, Falconieri-Erspamer G, et al. 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