臨床試驗的設計和評價 中山大學腫瘤醫院臨床試驗研究中心張陽 學習目的 了解臨床試驗的概念了解ICH GCP的概念了解臨床試驗方案的主要內容了解臨床試驗的各期別概念了解臨床試驗的主要設計原則了解臨床試驗的評價內容 臨床試驗的定義 臨床試驗的定義 什么是臨床試驗 臨床試驗是在人體上進行的醫學試驗可理解為嚴密的臨床觀察 屬于臨床科研的范疇 臨床試驗管理規范 GoodClinicalPractice GCP 是臨床試驗設計 實施 執行 監查 稽查 記錄 分析和報告的標準 它為數據和所報告結果的可信性和準確性提供了保證 并保護試驗受試者的權利 完整性和機密性 GCP的歷史發展 Tusekegee梅毒研究 1932 1972 磺胺酏劑 含二甘醇 事件 1937 聯邦食品 藥品和化妝品法 1938 納粹集中營試驗 1939 1945 紐倫堡法案 1947 首次提出知情同意 保護受試者美國NIH第一部聯邦政策 1953 反應停事件 1960 赫爾辛基宣言 1964 指導臨床試驗的原則貝爾蒙特報告 1979 確立倫理三個基本原則美國聯邦人體研究試驗法律 1980 WHOGCP 1995 ICH GCP 1996 ICH的概念 TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse ICH 人用藥物注冊技術要求國際協調會議 ICH成立背景 許多國家在六 七十年代分別制定了各自的藥品注冊的法規 條例和指導原則 各國藥品注冊的技術要求不同 以至制藥行業要在國際市場銷售一個藥品 需要長時間和昂貴的多次重復試驗和重復申報 導致新藥研究和開發的費用逐年提高 醫療費用也逐年上升 因此 由美國 日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業在1990年發起ICH ICH ICH文件分為質量 安全性 有效性和綜合學科4類 安全性 safety 包括藥理 毒理 藥代等試驗 質量 Quality 包括穩定性 驗證 雜質 規格等 有效性 Efficacy 包括臨床試驗中的設計 研究報告 GCP等 綜合學科 Multidisciplinary 包括術語 管理通訊等 藥物臨床試驗 研究的定義 ICHGCP 在人類受試者進行的任何意在發現或證實一種試驗用藥品的臨床 藥理學和 或其他藥效學作用 和 或確定一種試驗用藥品的任何不良反應 和 或研究一種試驗用藥品的吸收 分布 代謝和排泄 以確定藥物的安全性和 或有效性的研究 臨床試驗方案 臨床試驗方案設計的重要性 確保受試者的權益和確保臨床試驗的科學性試驗能否順利進行結果是否正確結論是否可靠 臨床試驗方案 Protocol 詳細說明研究目的及如何進行試驗科學設計部分 背景 目的 假設 所選設計等操作部分 實驗步驟的詳細說明遵守 赫爾辛基宣言 原則 符合GCP要求和我國藥品監督管理當局有關法規符合專業與統計學理論符合倫理道德 臨床試驗方案 Protocol 由申辦者 Sponsor 和主要研究者 PI 共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業水平 由多方面的專家參加 其中統計學方面的專家尤為必要 GCP規定了臨床試驗方案應包括的內容 臨床試驗研究方案的內容 I 臨床試驗的題目 首頁 方案內容摘要研究背景試驗的目的試驗的總體設計受試者的入選標準 排除標準 退出試驗的標準 臨床試驗研究方案的內容 II 治療方案臨床試驗的實施步驟臨床試驗療效評價臨床試驗安全性評價統計分析質量控制和保證 臨床試驗研究方案的內容 III 倫理學要求數據管理 資料的保存臨床試驗預期的進度和完成日期各方承擔的職責和論文發表等規定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻 1 首頁 題目 簡明扼要準確地概括試驗藥物 疾病方法 隨機 對照 盲法 多中心目標 療效評價 安全性評價如 評價沙美特羅 丙酸氟替卡松復合干粉劑對照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究 一項多中心 隨機 開放 平行對照臨床試驗APhaseI SingleCenter Randomized Double Blind Placebo Controlled StudytoInvestigatetheSafety TolerabilityandPharmacokineticsofOral TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers 方案號 版本號 日期PI 研究單位 申辦者 CRO 2 方案摘要 題目試驗分期研究目的研究對象 樣本數 中心數研究設計試驗藥物名稱 劑型 劑量 治療組和對照組療程 3 背景 試驗的意義疾病發生率 發病因素 對病人的影響目前主要治療方法 優缺點該藥物的作用機理 已有的臨床研究結果可能的副作用和療效 4 試驗目的 試驗目的決定了 試驗設計數據收集分析方法結論 解釋所以必需十分明確 4 試驗目的 目的 評價 估計 比較 試驗用藥的名稱 劑量 方法 給藥途徑疾病名稱病人類型 病情 分型總體目標 安全性 有效性如 沙美特羅 丙酸氟替卡松復合干粉劑50 100ug 泡 次 每日兩次吸入 對照普米克都保 布地奈德 400ug 次 每日兩次吸入 評估其治療成人輕 中度哮喘病人的臨床有效性和安全性 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 研究終點 不同治療領域和疾病有不同的主要研究終點主要研究終點通常只有一個次要研究終點可以有多個 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 藥物臨床試驗的分期 新藥的臨床試驗分為I II III IV期I期 臨床藥理學毒理學研究II期 療效的初步臨床研究III期 全面的療效評價 IV期 上市后的監測 期 期 期 期 藥物臨床開發過程 新藥第一次作用于人體 評價安全性 對治療作用的初步評價 進一步評價有效性和安全性 上市后的研究 藥物臨床試驗的分期 I期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學 為制定給藥方案提供依據 期臨床試驗 研究內容人體耐受性試驗 tolerancetrial 人體藥代動力學試驗 pharmacokineticstrial 期臨床試驗 人體耐受性試驗 研究目的觀察人體對新藥的耐受程度 如不良反應的發生情況 劑量與不良反應的關系 實驗室指標異常與劑量的關系 得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍 為 期臨床試驗提供參考的給藥劑量范圍 設計要點1 單次給藥耐受性試驗設計起始劑量估計 最大劑量的估計 遞增方案 爬坡試驗 最大耐受劑量終止試驗標準受試者例數2 多次給藥試驗設計試驗預設組及劑量 療程與間隔 期臨床試驗 人體耐受性試驗 研究目的和內容目的 考察新藥在人體內的吸收 分布 代謝 排泄特征 求算主要藥動學參數 Cmax Tmax t1 2 Vd Cls AUC等 為 期臨床試驗提供該新藥給藥方案 內容 單次給藥藥代動力學試驗多次給藥藥代動力學試驗 期臨床試驗 藥代動力學試驗 II期新藥臨床試驗 治療作用初步評價階段 其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性 也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據 此階段的研究設計可以根據具體的研究目的 采用多種形式 包括隨機盲法對照臨床試驗 III期新藥臨床試驗 治療作用確證階段 其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性 評價利益與風險關系 最終為藥物注冊申請獲得批準提供充份的依據 試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗 IV期新藥臨床試驗 新藥上市后 由申請人自主進行的應用研究階段 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應 評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系 改進給藥劑量等 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 臨床試驗統計原則 設計原則隨機 保證受試者情況在各組間的均衡性盲法對照 去除隨機變異和其他非研究因素的影響 凸顯研究藥物的效果 隨機 AllocationatRandom Fisher在1935年首先提出隨機化概念并應用在農業實驗中 隨機化的目的 通過隨機 均衡干擾因素的影響 使試驗組和對照組具有可比性 避免主觀安排帶來的偏性 隨機化是統計分析的基礎總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來 并有同等的機會進行分組 這里的總體是符合根據假設規定的入選標準的有限總體 隨機化原則 隨機 隨便病人的選擇性 對醫院 治療醫生 藥物醫生的選擇性 對病人分組其他 疾病自身的規律 病人的年齡 性別等后果 影響療效的判斷 由于不隨機 各組差異不符合概率論和統計學原理 使統計學檢驗結果無效 設盲 Blinding 單盲 病人不知道所用的藥物是試驗藥還是對照藥 雙盲 研究者 病人都不知道所用的藥物是試驗藥還是對照藥 雙盲雙模擬 設盲的理由 偏性的避免 醫生的偏性病人的偏性評定者的偏性 臨床試驗中設盲的必要性 醫生方面 知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到 評定的偏性 對新療法的傾向 檢查病人的頻度 輔助治療的應用 護士的關心程度 暗示的程度對病人病情的影響 臨床試驗中雙盲的必要性 病人方面 心理作用知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到 對治療的態度 對研究的配合 對問題的回答 影響病情 雙盲試驗的困難 由于倫理問題不能進行雙盲 不可行 手術與保守療法的比較 腫瘤化療需要經常調節劑量 藥物反應對雙盲有時有影響 盲法實施過程盲底產生應急信件準備盲底保存揭盲規定 盲法設計 開放和盲法 開放 openlabel 本應當是指不設盲 國內常用于指不設對照 不設對照常用于第四期臨床試驗 對照 ControlGroups 空白對照 試驗組用新藥 療法 對照組不給任何藥物或處理 易導致心理差異安慰劑對照 試驗組用新藥 療法 對照組給安慰劑 與試驗藥性狀相同但不含有效成分 其他有效藥物對照 試驗組用新藥 療法 對照組給原有的有效藥物或療法自身對照 其它 歷史對照 文獻對照 缺乏可比性 病人來源和試驗條件 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 B A Subject 設計類型 平行設計 交叉設計 Subject A B B A 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 假設檢驗類型 等效檢驗非劣效檢驗優效檢驗 優效性檢驗 優效性試驗的假設檢驗是無效假設H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設H1 A藥的療效 B藥的療效 結論 如P 0 025 按單側 0 025的檢驗水準不能拒絕H0假設 即無法判斷A藥優于B藥 如P 0 025 則拒絕H0假設 接受H1假設 可以認為A藥優于B藥 假設檢驗無效假設H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設H1 A藥的療效 B藥的療效 判斷結論 如P 0 025 按單側 0 025的檢驗水準不能拒絕H0假設 即無法判斷A藥不差于B藥P 0 025 則拒絕H0假設 或 接受H1假設 可以認為A藥不差于B藥非劣效性檢驗H0 1 2 H1 1 2 拒絕H0 說明試驗組非劣于對照組 不拒絕H0 說明試驗組不是非劣于對照組 非劣效性檢驗 等效性檢驗 等效性試驗的假設檢驗是二個 一 無效假設H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設H1 A藥的療效 B藥的療效 二 無效假設H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設H1 A藥的療效 B藥的療效 如P1 0 025且P2 0 025 則同時拒絕二個H0假設 接受二個H1假設 可以認為A藥等效于B藥 誤解 無顯著性 活性對照的優效性試驗 非劣效性 等效性 三種檢驗之間的關系 5 臨床試驗設計 研究終點 主要 次要研究終點 分期 II III IV 統計原則 A B C 設計類型 平行 交叉設計 假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 樣本量 多中心試驗 研究例數的估算 1 按統計學方法計算2 我國藥物臨床研究最低要求 I期 20 30例II期 100對III期 300例IV期 2000例 樣本量計算 主要研究終點假設檢驗類型 等效 非劣效 優效 研究設計 平行 交叉設計 顯著性水平 1 or5 功效 80 or90 其他因素 如分層 1 1or2 1ratio等 6 研究對象的選擇 受試對象的確定 入組標準排除標準退組標準 入排標準 入選標準臨床公認的疾病適應征的診斷標準特殊診斷標準 特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾病 患有試驗藥物適應征以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群 入選標準 年齡 性別診斷分型 分期心肝腎功能簽署知情同意 病例入選標準 例 病理確診的初治肺癌 病理類型腺癌年齡18 75歲功能狀態 ECOG 0 2IIIB IV期依從性良好 可定期隨診WBC 4 0X109 L PLT 100X109ALT或AST 2 5N 總膽紅素 血肌酐 1 5N 能理解和簽署知情同意書 排除標準 例 1 妊娠及哺乳期婦女 孕齡期 HCG檢查 2 伴有其它抗腫瘤治療3 伴有活動性結核 肝炎等感染性疾病4 有其他惡性腫瘤病史5 對本藥成分過敏者6 退出試驗的標準 例 疾病進展病人堅持退出試驗嚴重不良事件發生其他可能影響病人治療結果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出 7治療方案 藥物治療試驗用藥隨機編盲 分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規定非藥物治療的處理 手術 放療 護理治療等 7 1試驗藥物 名稱 試驗藥 對照藥對照藥選擇 應當是已在國內上市銷售的藥品 1 原開發企業的品種 2 具有明確臨床試驗數據的同品種 3 活性成分和給藥途徑相同 但劑型不同的品種 4 作用機制相似 適應癥相同的其他品種 7 1試驗藥物 試驗藥物描述劑型規格儲存條件 7 2隨機編盲 分配方法 隨機化方法 隨機數字表隨機信封聯網隨機IVRS電話隨機系統編盲和揭盲的規定盲底保存 盲底的保存 隨機數 產生隨機數的參數及試驗用藥物編碼統稱為雙盲臨床試驗的盲底 用于編盲的隨機數產生時間應盡量接近于藥物分配包裝的時間 編盲過程應有相應的監督措施和詳細的編盲記錄 完成編盲后的盲底應一式二份密封 分別交臨床研究負責單位和藥物注冊申請人保存 緊急破盲 為了在緊急情況下醫生能知道病人所用藥物以便進行搶救 應當準備好外面有病人編號 內部有所用藥物的應急信封 以便醫生在緊急情況是拆開 這稱為緊急破盲 應急信件 為了提供醫生在緊急情況時能及時知道病人服用的是何種藥物 可制備 應急信件 應急信件內包括病人的編號及所用藥物名稱 應急信件隨所分配的藥物一起送交研究者 應急信件為密封信件 打開應急信件時要在信封上寫上打開應急信件的日期 簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者 7 3治療方法 劑量 給藥方法與療程劑量調整基礎治療 輔助治療的規定 禁忌藥應明確規定 7 3 1劑量 給藥方法與療程 以藥代動力學研究作為理論基礎由I II期試驗確定申辦者應提供科學實驗數據 并應經過充分討論 7 3 2劑量調整 對長期用藥的試驗 要考慮不良反應 修改劑量甚至終止用藥 療效不明顯的病人應考慮調整劑量高血壓病人 根據血壓調整劑量化療試驗 根據血象 不良事件等調整劑量 包括終止用藥應預先規定標準和劑量 7 3 3輔助治療 基礎治療如果是必須的應規定 如高血壓 糖尿病治療合并用藥 在治療過程中 由于病人的其他一些疾病和不良反應 有必要應用一些不屬于研究的藥物 為合并用藥 可能對研究療效有干擾應事先確定哪些可以用 哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應明確規定如 放療 7 4藥物的管理 發放清點回收 8 臨床試驗的實施步驟 流程圖 隨訪時間和檢查項目表每項檢查的具體內容 觀察指標每個受試者的試驗程序提前退出病人的處理 制定療效的主要評定指標應選擇反應適應征的特異性癥狀 體征的指標不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床 癥狀體征來作為主要效應指標盡量采用國際 國內普遍推行的療效評定標準選擇權威性機構頒布 全國性專業學會和權威性著作標準注意標準的公認 先進 可行 并注明來源 9臨床試驗療效評價 療效指標癥狀體征實驗室檢查影像學檢查 實體瘤RECIST標準 WHO標準 生存時間 疾病進展時間主要指標與次要指標全局指標 痊愈 顯效 好轉 無效 臨床試驗療效評價 效應指標 10 安全性評價 不良事件定義不良事件 不良反應不良事件 Adverse vent 受試者在接受藥物治療或研究時所發生的 未能預見的醫療事件 但與所用藥物不一定存在因果關系 事件可以是癥狀 體征和實驗室結果異常 不良反應 AdverseDrugReaction ADR 當一種不良事件經評價 有理由與所研究的藥物有關 則稱為藥物的不良反應 二者的區別關鍵在于是否與試驗用藥物有關 AE ADR 藥品不良反應報告和監測管理辦法 中的評價方法肯定很可能可能可能無關與用藥有合理的時間順序 該藥已知的反應類型 停藥或減量 反應消失或減輕 再次給藥 反應再次出現 是否可用疾病 合用藥等解釋 注 表示肯定 表示否定 表示難以肯定或否定 表示不明待評價 需要補充材料才能評價無法評價 評價的必須資料無法獲得 不良事件記錄程度 輕 中 重 例如NCICTC WHO 治療措施 無需治療 需處理 停藥相關性 肯定有關 可能有關 可能無關 肯定無關 無法判定起止時間 轉歸 不良反應的處理及記錄 11 統計分析 統計分析數據集ITT IntentionToTreat 人群 經過隨機化 至少服用一次研究藥物 且至少有一次服藥后療效記錄PP PerProtocolSet 人群 按方案完成全部隨訪觀察 無違背方案的情況的病例 有效病例 安全性人群 經過隨機化 至少服用一次研究藥物 不論有無療效記錄統計分析計劃 12 試驗質量控制和保證 監查和稽查文件的管理和保存試驗方案的同意程序 變更程序 13 倫理學要求 倫理委員會的批準獲取知情同意書的時間 程序受試者權益保護 個人資料保密傷害賠償 14 數據收集和管理 填寫 修改和收集CRF的規定數據安全保管 其他 臨床試驗預期的進度和完成日期各方承擔的職責和論文發表等規定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻 謝謝 StudyDesign Open label randomised multicentreInternationalPhaseIIIstudyAllcentresinEandSEAsia1212subjects selectedpopulation Subjectswillberandomisedina1 1ratiotoreceiveeithergefitinibfollowedbycarboplatin paclitaxelORcarboplatin paclitaxelNoninferioritystudywithopportunitytodetectsuperiority PFSprimaryendpoint intensivemonitoringuntilPDAfterPDsubjectsthenfollowedupforsurvival StudyFlow ARMB ARMA SUBSEQUENTTREATMENTACCORDINGTO INVESTIGATORDISCRETION RANDOMISATION Gefitinib250mgperday a Carboplatin paclitaxel doubletchemotherapyfor amaximumof6cycles OBJECTIVEDISEASEPROGRESSION Discontinuationfromfirstlinestudytreatment SCREENING Carboplatin paclitaxelDoubletchemotherapyforamaximumof6cycles SURVIVALFOLLOWUP Objectives PrimaryProgression freesurvivalSecondaryOverallsurvivalObjectiveResponserate CR PR SafetyandtolerabilityQualityoflifeandsymptomimprovementExploratoryHealthcareresource selectedmarkets Biomarkeranalyses InclusionCriteria 1 ProvisionofinformedconsentMaleorfemaleaged18yearsandoverHistologicallyorcytologicallyconfirmednon smallcelllungcarcinomawithadenocarcinomahistology includingbronchoalveolar Note adeno squamoushistologyisnotallowed Sputumcytologyaloneisnotacceptable Cytologicalspecimensobtainedbybrushing washing orneedleaspirationofadefinedlesionareacceptableLocallyadvancedStageIIIBnotamenabletolocaltherapy egpleuraleffusion orStageIV metastatic diseaseNeversmokersorlightex smokers definedashavingceasedsmokingatleast15yearsbeforeDay1ofstudytreatmentandhavingsmoked10pack yearsorfewer InclusionCriteria 2 Nopriorchemotherapy biological includingtargetedtherapiessuchasEGFRandvascularepidermalgrowthfactor VEGF inhibitors orimmunologicaltherapyPreviousadjuvantchemotherapyispermittediftreatmentwasnotplatinum basedandwascompletedmorethan6monthsbeforeDay1ofstudytreatment Priorsurgeryorradicalradiotherapymustbecompletedmorethan6monthsbeforeDay1Palliativeradiotherapytoametastaticsiteispermitted butpalliativewidefieldradiotherapytothelungmustbecompletedatleast4weeksbeforeday1withnopersistenceofanyradiotherapy relatedtoxicity InclusionCriteria 3 MeasurablediseaseaccordingtoRECISTcriteriawithatleastonemeasurablelesionnotpreviouslyirradiatedWorldHealthOrganization WHO performancestatus PS of0to2PatientsmustbewillingtocompletetheFACT Lquestionnaire Pack yearsDefinition Never smoker 100cigarettesinlifetimeForsmokersofcigarettes 1packyear py 20cigarettes dayfor1yearorequivalentForsmokersofcigars 1py 4cigars dayfor1yearorequivalentForsmokersofpipes 1py 5pipes dayfor1yearorequivalentBenhamouS BenhamouE FlamantR Lungcancerriskassociatedwithcigarandpipesmoking IntJCancer1986 37 825 829 ExclusionCriteria 1 Knownseverehypersensitivitytogefitinib carboplatin topaclitaxeloranyexcipientsKnownseverehypersensitivitytopre medicationsrequiredfortreatmentwithcarboplatin paclitaxeldoubletchemotherapyNewlydiagnosedCentralNervousSystem CNS metastasesthathavenotyetbeendefinitivelytreatedwithsurgeryand orradiation PatientswithpreviouslydiagnosedandtreatedCNSmetastasesorspinalcordcompressionmaybeconsiderediftheyareclinicallystableandhavebeendiscontinuedfromsteroidtherapyforatleast4weekspriortofirstdoseofstudymedicationHistoryorpresenceofanyothermalignancywiththeexceptionofbasalcellcarcinomaorcervicalcancerinsituPastmedicalhistoryofinterstitiallungdisease drug inducedinterstitialdisease radiationpneumonitiswhichrequiredsteroidtreatmentoranyevidenceofclinicallyactiveinterstitiallungdisease ExclusionCriteria 2 Pre existingidiopathicpulmonaryfibrosisevidencebyCTscanatbaselineAnyunresolvedchronictoxicitygreaterthanCTCAEgrade2frompreviousanticancertherapyAbsoluteneutrophilcounts ANC lessthan2 0 x109 L 2 000 mm3 plateletslessthan100 x109 L 100 000 mm3 orhaemoglobinlessthan10g dlSerumbilirubingreaterthan1 5timestheupperlimitofreferencerange ULRR Serumcreatininegreaterthan1 5timestheULRRorcreatinineclearancelessthanorequalto60ml minAsjudgedbytheinvestigator anyevidenceofsevereoruncontrolledsystemicdisease eg unstableoruncompensatedrespiratory cardiac hepaticorrenaldisease ExclusionCriteria 3 EvidenceofanyothersignificantclinicaldisorderorlaboratoryfindingthatmakesitundesirableforthepatienttoparticipateinthestudyAlanineaminotransferase ALT oraspartateaminotransferase AST greaterthan2 5timestheULRRifnodemonstrablelivermetastasesorgreaterthan5timestheULRRinthepresenceoflivermetastasesPregnancyorbreast feedingInsufficientlungfunctionasdeterminedbyeitherclinicalexaminationoranarterialoxygentension PaO2 of 70Torr ExclusionCriteria 4 Unabletotoleratecarboplatin paclitaxeldoubletchemotherapy asjudgedbytheinvestigatorLifeexpectancyoflessthan12weeksConcomitantuseofphenytoin carbamazepine rifampicin barbiturates orStJohn sWortTreatmentwithanon approvedorinvestigationaldrugwithin30daysbeforeDay1ofstudytreatmentInvolvementintheplanningandconductofthestudy appliestobothAstraZenecastafforstaffattheinvestigationalsite PreviousenrolmentorrandomizationoftreatmentinthepresentstudyThepatientwhohadthemeasurementofatleastoneofthefollowingbiomarkerstatusTumourEFGRgenecopynumberbyFISHanalysisTumourEGFRgenemutationstatusbysequencingTumourEGFRproteinexpressionbyIHC ExclusionCriteria 5 CriteriaforDiscontinuationofStudyDrug Patienthasreceivedmaximumnumberofprotocoledcarboplatin paclitaxelcyclesDosedelayorinterruptionfor 14daysSymptomaticdeteriorationasjudgedbytheinvestigatorVoluntarydiscontinuationbythepatientSafetyreasonsasjudgedbytheinvestigatorand orAstraZenecaSeverenon compliancetoprotocolasjudgedbytheinvestigatorand orAstraZenecaObjectiveprogressionofdisease StudyMedication Gefitinib250mgtabletorallyoncedaily administeredcontinuouslyDoubletChemotherapyCarboplatinAUC5 0or6 0onday1every3weeksAndPaclitaxel200mg m2onday1every3weeks Exampleofvisitschedules 21 1 8 22 15 31 43 DayonStudy Intervalbetweenvisits 52 64 21 1 8 1 15 10 1 10 1 73 85 10 1 94 106 10 1 115 127 10 21 Equivalentdayof21daycycle Equivalentcyclenumber 1 2 3 4 5 6 169 N A 42 TumourAssessment Pre progressionfollowup 225 N A 56 Post progressionfollowup Chemotherapyadministration Gefitinibdispensing ObjectiveProgression ToxicityManagementGefitinib 1 FirstapproachmanagetoxicityDoseinterruptionsofupto14daysareallowed Nodosereduction ToxicityManagementGefitinib 2 Managetoxicity interruptdosemax14days NodosereductionSkin rashoftenimproveswithtime nostandardtreatment steroid antihistamines occasionallyretinoidcreams Diarrhoeagrade3or4 discontinuegefitinibforupto2weeks plusstandardmedicationLFTsGrade1 2 followup Grade2 discontinueupto2weeksILDIfsuspected investigate Ifconfirmed discontinuepermanently Otheranygrade3or4discontinueforupto2weeksuntil 1 orbaseline thenreintroduce Ne utrophiland orplatelet baseddosemodification Paclitaxeland