DMF文件主要內容 介紹 目的通過此次培訓 使大家對DMF文件有一個大體的了解 知道一些基本知識和基本內容 了解自己的工作在DMF文件中的要求 共同做好以后的文件 內容要點 DMF文件的定義CTD格式CTD格式DMF DMF文件的定義 DMF是一份提交給官方的文本 含有一種或多種人用 獸用 藥品的生產 加工 包裝及儲存中有關設備 工藝或物料的詳細的保密資料 法律或美國食品藥品管理局的法規不要求提交DMF文件 提交DMF文件是其持有者自己的決定 DMF的資料可用于支持IND NDA ANDA等的申請 DMF不是IND NDA ANDA等申請的替代文件 不存在批準或是不批準的情況 只有在審核IND NDA ANDA等申請時 才會審核DMF的技術內容 名詞解釋 IND InvestigationalNewDrugApplication 研究性新藥申請NDA NewDrugApplication 新藥申請ANDA AbbreviatedNewDrugApplication 簡化新藥申請 USFDA對DMF文件的分類Type 生產位置 設施 操作程序和人員Type 藥品或制劑中使用到的藥物組分 藥物中間體Type 包裝材料Type 賦形劑 色素 香料 香精 或在他們的制備中使用的原料Type FDA接受的其他信息 更多信息 http www fda gov cder guidance dmf htmGuidelineforDrugMasterFiles1989Sept CTD格式 ICH 人用藥品注冊技術要求國際協調會Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse 2001年8月 ICH發行文件M4QCommonTechnicalDocument 通用技術文件 目的 為如何組織遞交給藥政管理部門的申請文件提供了一個通用技術文件格式該格式被美國 日本 歐洲聯盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業接受 CTD的主要內容模塊1 行政描述信息 不屬于CTD 模塊2 通用技術文件總結 專家報告 模塊3 質量 DMF 模塊4 非臨床研究報告 不涉及 模塊5 臨床研究報告 不涉及 更多信息 http www ich org UrlGrpServer jser ID 276http www ich org UrlGrpServer jser TEMPLATE 254 CTD格式DMF文件的內容 目錄模塊I模塊II模塊III 目錄1 REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION1 1DocumentsSpecifictoUSFDA1 2CurriculumVitaeoftheExperts2 COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES2 1 QualityOverallSummary ExpertReport 3 QUALITY3 2 SQualityoftheSubstance3 2 S 1GeneralInformation3 2 S 2Manufacture3 2 S 2 1ManufacturerInformation3 2 S 2 2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls 3 2 S 2 3ControlofMaterials3 2 S 2 4ControlsofCriticalStepsandIntermediates3 2 S 2 5ProcessValidationand orEvaluation3 2 S 2 6ManufacturingProcessDevelopment3 2 S 3Characterization3 2 S 3 1ElucidationofStructureandOtherCharacteristics3 2 S 3 2Impurities3 2 S 4ControloftheSubstance3 2 S 4 1Specification3 2 S 4 2AnalyticalProcedures3 2 S 4 3ValidationofAnalyticalProcedures3 2 S 4 4BatchAnalysis3 2 S 4 5JustificationofSpecification 3 2 S 5ReferenceStandardsorMaterials3 2 S 6ContainerClosureSystem3 2 S 6 1 Descriptionofpackagingmaterial3 2 S 6 2 Specificationofpackingmaterial3 2 S 6 3 Suitabilityofpackagingmaterial3 2 S 6 4 Productlabels3 2 S 7StabilityTestsonActiveIngredients3 2 S 7 1StabilitySummaryandConclusions3 2 S 7 2Post ApprovalStabilityProtocolandStabilityCommitment3 2 S 7 3StabilityDataAPPENDICES 模塊I 區域行政信息各個區域要求的行政 聲明文件 模塊II 通用技術文件總結 QOS 專家報告 應該由有資格的人員 對DMF文件所涉及到的藥品的主要概況 包括工藝 物料 包裝 穩定性 雜質等內容的概述 模塊III 質量 3 2 S 3 2 S 1基本信息3 2 S 2工藝信息3 2 S 3結構確認3 2 S 4質量控制3 2 S 5標準品3 2 S 6包裝系統3 2 S 7穩定性信息 3 2 S 1基本信息 命名 CAS號 化學名等結構 結構式 分子式 分子量基本理化性質外觀 溶解性 pH 水分 熔點 比旋度 異構體 分配系數 引濕性等 3 2 S 2工藝信息 反應方程式 ROS 工藝流程圖工藝描述設備流程圖詳細工藝描述工藝中使用的溶劑列表 工藝流程圖 工藝參數投料量中控 詳細工藝描述 工序原料 投料量 投料比 投料計算公式等工藝參數主要設備具體操作過程描述收率范圍取樣 物料控制 原料名稱原料級別原料供應商原料標準原料檢測方法關鍵原料清單關鍵原料供應商COA 關鍵步驟和中間體控制 關鍵步驟及參數中間體標準中間體檢測方法中間監控標準中間監控檢測方法 工藝驗證 根據FDA制定的指導方針 非無菌原料藥 非天然蛋白質衍生產品 可以不在DMF中提供工藝驗證信息 工藝開發報告 要求 包括從小試 中試到大生產的所有試驗記錄 工藝沿革歷史 關鍵工藝參數的確定 質量規格和方法的確立等內容 3 2 S 3結構確證信息 API的結構確認的信息雜質標準品結構確認信息IRUVMSNMRDSCTGAPXRD 雜質討論 有機雜質指定雜質潛在雜質降解雜質工藝雜質無機雜質無機試藥試劑元素雜質基因毒性雜質 3 2 S 4質量控制 質量標準檢測方法工藝驗證報告COA標準建立依據 方法學驗證 含量有關物質溶劑殘留微生物細菌內毒素 驗證項目 專屬性方法精密度中間精密度準確度線性定量限檢測限方法耐用性 參考 http www ich org Q2ATextonvalidationofanalyticalproceduresQ2BValidationofanalyticalprocedures Methodologyhttp www fda org gov cder guidance index htm 標準制定說明 闡述設定成品質量標準及檢測方法的法規依據或可以被官方接受的其他依據 含量 雜質及溶劑殘留等項目的標準設定應有驗證報告及數據的支持 3 2 S 5標準品信息 一級標準品信息來源 批號COA內控標準品來源 批號制備過程結構確認COA標定 復標 信息及圖譜 3 2 S 6包裝系統 包裝系統描述包裝材料規格標準包裝材料檢測方法內包材藥用級證明標簽 3 2 S 7穩定性 穩定性方案條件批次復驗期穩定性承諾信穩定性試驗數據 穩定性承諾 繼續穩定性實驗定期報告穩定性數據如有工藝驗證 最初三個商業化生產批號都將放入穩定性