淺談保健食品研發報告、配方依據及功能學試驗 中國中醫科學院西苑醫院 葛文津 主要內容 一、研發報告（配方部分） （ 1）產品研發思路 （ 2）配方篩選及配方依據 二、功能學試驗（保健功能人體試食試驗） （一）研發報告 保健食品研發報告體現產品研發思路的科學性和合理性，保健功能篩選的科學性、可行性和安全性，劑型選擇的合理性，工藝優化及中試生產的可行性，國內外同類產品或相似產品的現狀分析，以及預期效果等內容。 （ 1）產品研發思路 1、闡明產品預期的保健功能和科學水平 以我國傳統中醫藥養生保健理論組方的產品：根據辨證論治的保健理論，針對申報的保健功能，論述該產品預期達到的保健功能和科學水平。 以現代醫學保健理論組方的產品：應根據現代醫學、營養學等理論，針對申報的保健功能，論述研發產品預期達到的保健功能和科學水平。 以我國傳統中醫養生和現代醫學保健理論相結合組方的產品：應全面論述配方具有申報功能及預期達到的保健功能和科學水平。 （ 1）產品研發思路 2、適宜人群在國內外的狀況、市場需求情況的調查分析 借鑒相關的流行病學資料，客觀全面闡明適宜人群發病情況，例如發病率、性別分布特點、年齡分布特點、職業分布特點等以及國內外市場需求情況，明確研發目的。 （ 1）產品研發思路 3、同類產品或相似產品在國內的基本情況，本產品具有的特點和優勢。 應全面檢索相關資料，列舉出與所研發產品在保健功能、原料、劑型、工藝等方面相同或相似的產品的品種類型及特點，或各產品在國內的生產、銷售和使用狀況，從配方、資源、工藝、劑型特色等方面，分析所研發產品具有的優勢。 （ 2）配方篩選及配方依據 根據保健食品法規要求，圍繞申報產品的保健功能，從藥理、藥效、藥性等方面論述配方的篩選依據。主要內容是論述配方原料配伍和用量的依據，體現出配方的安全性和具有申報功能。關鍵是配方及用量具有確切的保健功能。 （ 2）配方篩選及配方依據 1、配方形式 列全配方中所有原、輔料： 根據申報的保健功能，按照原、輔料的功效作用主次關系順序列出全部原料、輔料的名稱及用量。 保健食品的原料主要包括： 普通食品、既是食品有是藥品的物品（見 51號文件附件 1）、可用于保健食品的物品（見 51號文件附件 2）、維生素和礦物質、真菌類、益生菌類、甲殼素、超氧化物岐化酶（ SOD）、動物性原料（包括胎盤、骨等）等（見”關于印發 營養素補充劑申報與審評規定（試行 ) 等 8個相關規定的通告” )。 （ 2）配方篩選及配方依據 規范原、輔料名稱： 原、輔料名稱應使用規范的標準名稱，原料還應注明不同的炮制規格（如生、鹽制、蜜制、煅等），如“何首烏”應注明是“生何首烏”還是“制何首烏”。 申報單位是自行提取的配方原料，可用原藥材的名稱表示，如“人參”、“茯苓”、“山楂”。 使用以提取物為原料的，名稱應以“ XXX提取物”表示，如“人參提取物”，提取物達到一定含量如“大豆提取物”中大豆異黃酮含量 40%可稱為“大豆異黃酮”， 20%稱為“大豆提取物”，提取物應提供品種（如紅景天需提供品種鑒定報告）、來源、質量標準（提取物列入企標附錄 B）、制備工藝和生產廠家資質證明等相關資料。 （ 2）配方篩選及配方依據 正確表示配方用量： 原、輔料用量應以制成 1000個制劑單位的量作為配方量，如：以制成 1000粒、 1000袋、 1000瓶或1000ml、 1000g等所用原輔料的量計算配方量，不得以百分比表示。并標明制劑單位的重量。 配方用量根據每日服用量算出配方中各原料（如原藥材）的每日用量，判斷各種原料是否在安全有效范圍內。 營養素補充劑類：應標出產品每種營養素的每日用量，并與 中國居民膳食營養素每日參考攝入量 和 礦物質、維生素種類及用量 中相應營養素的每人每日推薦食用量對應列表表示。 （ 2）配方篩選及配方依據 2、配方中各原料的功效作用、有效劑量及安全食用劑量 以產品的保健功能和安全性為核心，論述配方中各原料的功效作用、有效劑量及安全食用劑量。國家對保健食品原料的相關規定或各種國家標準、各部委制定的行業標準或企業標準，提供國內外使用該原料用量與功能，以及毒理學方面的科學文獻報道作為原料有效劑量及安全食用劑量的使用依據。 （ 2）配方篩選及配方依據 3、功效成分或標志性成分確定的合理性： 功效成分 /標志性成分的確定要有充分的科學文獻研究支持，具有與保健功能基本一致的功效作用，或作為配方組分合理的質控指標；檢測方法應成熟穩定，便于質控。新建立的檢測方法應提供方法學考察研究資料。 營養素補充劑類： 根據國家藥監注 2005202號“關于印發 營養素補充劑申報與評審規定（試行） 等8個相關規定的通告”中 營養素補充劑申報與評審規定（試行） 。 中藥類： 以 中華人民共和國藥典一部 的記載為主，其用量建議應在 藥典 記載藥物的常用量范圍內，根據藥性以宜于長期服用，而無毒副作用為準。 注意一些原料的用量： 例如： 1、 蘆薈的食用量控制在每日 2g以下 ） 以原料干品計 ） 以蘆薈凝膠為原料的除外 。 2、 輔酶 Q10每日用量不超過 50mg。 3、 大豆異黃酮每日用量 100mg。 4、 用于輔助降血糖的三價鉻含量每日 250 g 。 5、 兒童用營養補充劑要按不同年齡的營養素補充用量的 RNI1/31/2范圍值 。 以傳統中醫保健理論組方的產品，從中醫理論方面闡述配方中各原料與申報的保健功能相關的科學依據，功效特點和配伍依據，并提供現代醫學與藥學的實驗研究資料支持。 以現代科研理論組方的產品，按現代科學理論闡明配方及配伍的具有申報功能的科學依據。 以上述兩種理論相結合組方的產品，應全面論述配方及配伍具有申報功能的科學依據和相關的文獻資料。 要點 1、配方原料及用量合理與原料間無配伍禁忌，可保證人體安全性。 2、配方原料及配伍具有申報功能的科學依據充分。 3、所提供的科學文獻資料充分支持配方依據，是否為國內外正式出版的專業技術書籍或權威機構發表的專業期刊。 二、功能學試驗（保健功能人體試食試驗） 保健食品功能學評價技術評審要點 : 根據 保健食品注冊管理辦法（試行） ， 保健食品檢驗與評價技術規范（ 2003年版） 及相關文件規定制定。 1.基本要求（一般程序）： 1、根據申報產品的配方、標簽與說明書載明的內容，判定產品的申報功能是否合理。 2、確定試驗用受試樣品是否為既定配方和生產工藝的規格化產品，其組成成分、比例及純度應與實際產品是否相同。 3、根據 保健食品檢驗與評價技術規范（ 2003年） 的規定及產品申報的保健功能，確定應完成的功能學試驗項目。 4、功能學試驗所用受試樣品與毒理學、功效成分、衛生學、穩定性試驗及興奮劑檢測所用受試樣品應為同一批號。 5、功能學試驗與其它試驗在檢驗程序上應符合醫學倫理學要求，功能學人體試食試驗經衛生學檢測確定其符合有關衛生標準、經毒理學試驗確認其安全的前提下進行，原則上人體試食試驗應在動物功能學實驗有效的前提下進行。 人體功能學試驗的基本要求 一、觀察對象選擇 1、按照 保健食品檢驗與評價技術規范（ 2003年） 規定的實驗對象納入與排除標準，根據產品的保健功能、適宜人群與不適宜人群、試食試驗設計要求、受試樣品的性質、期限等合理選擇受試者。 2、試食試驗執行中試食組和對照組的有效例數不少于 50人，且試驗的脫離率一般不得超過20%。試驗報告中必須注明脫離率，否則應予以補充說明。 3、試食組間年齡、性別、病程等，試驗開始時各功能指標均衡可比。 人體功能學試驗的基本要求 二、倫理學 倫理學審查要點包括以下內容： 1、在程序上，人體功能學試驗項目存在著順序問題，其核心是保證受試對象的食用安全。人體試食試驗還必須得到檢驗單位倫理學審查委員會的批準方能進行，送審資料必須有審查委員的簽字。 2、受試者在試驗開始前應進行系統的常規體檢，包括心電圖、胸透、腹部 B超，兒童一般不要求測心電圖、胸透、腹部 B超及肝、腎功能項。 3、報告中需要提供必要的人體試食試驗體檢常規項目資料。在報告中提供詳細的數據。 4、如須與醫院共同完成的人體功能學試驗，必須選擇三級甲等醫院，報告中應同時加蓋兩單位公章，同時需提供三級甲等醫院的等級證明。對于選擇的受試人群需要長期服藥的人體功能學試驗（如輔助降血糖、輔助降血壓）受試者必須在服藥的基礎上進行試食試驗。 5、減肥、改善生長發育人體功能試驗進行前需要提供興奮劑檢驗報告。 需做人體試食的保健功能實驗 需做動物實驗及人體實驗 只做人體實驗 1、輔助降血脂功能 16、緩解視疲勞功能 2、輔助降血糖功能 17、祛痤瘡功能 3、抗氧化功能 18、祛黃褐斑功能 4、輔助改善記憶功能 19、改善皮膚水份功能 5、促進排鉛功能 20、改善皮膚油份功能 6、清咽功能 7、輔助降血壓功能 8、促進泌乳功能 9、減肥功能 10、改善生長發育功能 11、改善營養性貧血功能 12、調節腸道菌群功能 13、促進消化功能 14、通便功能 15、對胃粘膜損傷有輔助保護功能 人體試食試驗報告體檢常規項目 項目 指標 一般狀況 體力及精神的主觀感覺、睡眠、飲食、大小便 常規體檢 心電圖、胸透、腹部 B超 生理指標 血壓、心率 血液學指標 血紅蛋白、紅細胞及白細胞計數，必要時做白細胞分類 生化指標 轉氨酶、血清總蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、血脂、血糖 常規糞檢 糞便的外觀檢查、顯微鏡檢查 尿常規 尿八項測定 統計方法示意圖 輔助降血脂功能檢驗方法 人體試食試驗 單純血脂異常的人群，保持平常飲食，半年內采血 2次，如兩次空腹血清總膽固醇（ TC）均為5.2mmol/L或血清甘油三酯（ TG） 1.65mmol/L，均可作為備選對象。 人體試食試驗結果判定：血清總膽固醇、甘油三酯二項指標陽性，高密度脂蛋白膽固醇不顯著低于對照組，可判定該受試樣品具有輔助降血脂功能作用；血清總膽固醇、甘油三酯二項指標中一項指標陽性，高密度脂蛋白膽固醇不顯著低于對照組，可判定該受試樣品具有輔助降低血清總膽固醇或輔助降低甘油酯作用。 輔助降血糖功能檢驗方法 人體試食試驗 選擇經飲食控制或口服降糖藥治療后病情較穩定，不需要更換藥物品種及劑量，僅服用維持量的成年 型糖尿病病人或血糖偏高者：空腹血糖 6.7mmol/L、餐后 2h血糖 7.8mmol/L。同時選擇兩個人群則要求均衡性檢驗。盡可能考慮影響結果的主要因素如病程、服藥種類等，進行均衡性檢驗，以保證組間的可比性。 結果判定：空腹血糖或餐后 2小時血糖任一結果陽性則判定樣品有輔助降血糖功能。 空腹血糖判定結果：空腹血糖試驗前后自身比較，差異有顯著性，且試驗后平均血糖下降 10%，試驗后試食組血糖值或血糖下降百分率與對照組比較，差異有顯著性。滿足上述兩個條件，可判定該受試樣品空腹血糖指標結果陽性。 餐后 2小時血糖判定結果：餐后 2小時血糖試驗前后自身比較，差異有顯著性，且試驗后平均血糖下降 10%，試驗后試食組血糖值或血糖下降百分率與對照組比較，差異有顯著性。滿足上述兩個條件，可判定該受試樣品餐后 2小時血糖指標結果陽性。 抗氧化功能檢驗方法 人體試食試驗 采用自身和組間兩種對照設計。試驗組按推薦服用方法、服用量每日服用受試產品，對照組可服用安慰劑或采用陰性對照。受試樣品給予時間 3個月，必要時可延長至 6個月。 結果判定：各功效觀察指標試驗前后自身比較和試食后組間比較均有統計學意義，方可判定該指標陽性。 過氧化脂質含量、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶三項實驗中任一項實驗結果陽性，可判定該受試樣品具有抗氧化功能作用。 輔助改善記憶功能檢驗方法 人體試食試驗 主試人員必須經過專門的培訓，取得結業證書后方可進行該項試驗，在報告中提供主試人員的結業證書復印件。試食前對受試者進行第一次記憶商測試后，然后按記憶商隨機分為試食組和對照組，盡可能考慮影響結果的一些主要因素，如年齡、性別、文化水平、工作性質等。 施測順序一般是先聽覺測驗后視覺測驗。具體測試程序是：指向記憶，聯想學習，無意義圖形再認，圖像自由記憶，人像特點聯系回憶。 結果判定：在試驗前兩組記憶商均衡的前提下，試食后試食組的記憶高于對照組，且差異有顯著性，同時試食組試驗后的記憶商高于其試驗前的記憶商，且差異有顯著性，可以判定該受試樣品具有輔助改善記憶功能的作用。 緩解視疲勞功能檢驗方法 結果判定： 試食試驗后試驗組自身比較及試驗組與對照組組間比較 ， 癥狀總積分 、 明視持久度和總有效率明顯改善 ， 差異有顯著性且平均明視持久度大于等于 0.1，可判定該受試樣品具有緩解視疲勞功能的作用 。 促進排鉛功能作用檢驗方法 人體試食試驗 結果判定：試食前后自身比較，任一觀察時點尿鉛排出量明顯增加；試食后，試食組與對照組組間比較，任一觀察時點尿鉛排出量或總尿鉛排出量明顯增加且對總尿鈣、總尿鋅的排出無明顯影響，或總尿鈣、總尿鋅排出增加的幅度小于總尿鉛排出增加的幅度，可判定該受試樣品具有排鉛功能的作用。 清咽功能檢驗方法 人體試食試驗 檢查咽部，詢問癥狀，記錄變化情況。 結果判定：試食后試食組自身比較及試食組與對照組組間比較，咽部臨床癥狀、體征積分明顯降低，且癥狀、體征改善率較對照組有明顯增加，差異有顯著性，可判定該受試樣品具有清咽功能作用。 輔助降血壓功能檢驗方法 人體試食試驗 受試者（血壓 140/90mmHg）在試食觀察期間不改變原有抗高血壓藥物治療方案。各項指標于試驗開始及結束時各測定一次，其中血壓每周測量一次。 結果判定：試食前后試食組自身比較，舒張壓或收縮壓測定值明顯下降，差異有顯著性，且舒張壓下降10mmHg或收縮壓下降 20mmHg，試食后試食組與對照組組間比較，舒張壓或收縮壓測定值或其下降百分率差異有顯著性，可判定該受試樣品具有輔助降血壓功能的作用。 促進泌乳功能檢驗方法 人體試食試驗 按受試者的泌乳量水平隨機分為試食組和對照組，盡可能考慮影響結果的主要因素如乳母年齡、嬰兒出生天數、飲食情況、家庭經濟狀況等，進行均衡性檢驗，以保證組間的可比性。每組受試者不少于 50例。受試樣品給予時間 7天，必要時可延長至 15天。 結果判定：試食后，試食組乳房脹度和泌乳量二項指標自身比試食前明顯增強或增加，試食組二項指標與對照組比較顯著增強或增加，且乳汁蛋白含量不低于對照組，可判定該受試樣品具有促進泌乳功能的作用。 減肥功能檢驗方法 人體試食試驗 要求有違禁藥物檢測報告、規范的膳食、運動調查及評價方法。膳食因素非常重要，要求報告中提供完整的膳食分析。受試者每月體重減少不超過 2公斤。生化指標中增做血尿酸、尿酮體指標；同時必須進行運動情況觀察，報告中應有對運動狀況的描述。運動耐力測試方法按照規范要求為功率自行車試驗，不認可其他實驗方法。同時報告中還要求有對其他不良反應觀察的描述，如厭食、腹瀉等。體內脂肪總量和脂肪占體重百分率。 不替代主食的減肥功能試驗采用自身對照及組間對照試驗設計。按照受試者的體重、體脂重量隨機分為是試食組和對照組，盡可能考慮影響結果的主要因素如年齡、性別、飲食、運動狀況等，進行均衡性檢驗，以保證組間的可比性。替代主食品的減肥功能試驗只設單一試食組。受試樣品給予時間 35天，必要時可以延長至 60天。 結果判定： 不替代主食的減肥功能樣品：試食組自身比較及試食后與對照組比較，其體內脂肪重量減少，皮下脂肪四個點中至少有兩個點減少，腰圍與臀圍之一減少，且差異有顯著性（ P0.05），運動耐力不下降，對機體健康無不良影響，并排除膳食及運動對減肥功能作用的影響，可判定該受試樣品具有減肥功能作用。 替代主食的減肥功能樣品：試食組試驗前后自身比較，其體內脂肪重量減少，皮下脂肪四個點中至少有兩個點減少，腰圍與臀圍之一減少，且差異有顯著性（ P0.05），運動耐力不下降且對機體健康無不良影響，并排除運動對減肥功能作用的影響，可判定該受試樣品具有減肥功能作用。 改善生長發育功能檢驗方法 人體試食試驗 受試者為 6-10歲兒童，采用自身和組間兩種對照設計。按受試者的體重、身高隨機分為試食組和對照組，盡可能考慮影響結果判定的主要因素如胸圍、上臂圍、體內脂肪含量及年齡、運動和家庭經濟水平等，進行組間均衡性檢驗。觀察時間不少于三個月，必要時可以延長至六個月。試驗期間不改變原來的飲食習慣，正常飲食。體內脂肪含量采用水下稱重法或電阻抗法。 結果判定：試食組身高陽性，體重、胸圍、上臂圍 3項指標中任一項高于對照組，競統計差異有顯著性。體內脂肪含量不明顯高于對照組，并排除膳食因素和運動對結果的影響，可判定該受試樣品具有改善生長發育功能作用。 改善營養性貧血功能檢驗方法 人體試食試驗 受試者為小細胞低色素貧血，且有明確的缺鐵原因和臨床表現的成人和兒童。報告中應體現篩除其它類型貧血方法。 試食組按推薦服用方法、服用量服用受試產品，對照組可服用安慰劑或采用空白對照，也可服用具有同樣作用的陽性物。受試樣品給予時間 30天，必要時可延長至 120天。 結果判定： 改善兒童營養性貧血：試驗前后自身比較和試驗后組間比較，血紅蛋白、紅細胞內游離原卟啉二項指標差異有顯著性；同時，試食組自身前后比較，血紅蛋白平均升高幅度 10g/L，可判定受試樣品具有改善營養性貧血功能的作用。 改善成人營養性貧血：試驗前后自身比較和試驗后組間比較，血紅蛋白指標差異有顯著性；同時試食組自身前后比較，血紅蛋白平均升高幅度 10g/L，血清鐵蛋白、紅細胞內游離原卟啉 /血清運鐵蛋白飽和度二項指標中一項指標陽性，可判定受試樣品具有改善營養性貧血功能作用。 祛痤瘡功能檢驗方法 結果判定： 試食組痤瘡數量平均明顯減少，且大于等于 20%，皮損程度積分明顯減少，差異均有顯著性，皮膚油份不顯著增加，可判定該受試樣品具有祛痤瘡功能的作用 祛黃褐斑功能檢驗方法 結果判定：試食組黃褐斑面積平均減少 ，且大于等于 10%， 顏色積分明顯下降 ，自身前后比較及與對照組比較 ， 差別均有顯著性 ， 且不產生新的黃褐斑 ， 可判定該受試樣品具有去黃褐斑功能的作用 。 改善皮膚水份功能檢驗方法 結果判定：試食組皮膚水份明顯改善 ，試食前后自身比較及與對照組比較 ， 差異均有顯著性 ， 可判定該受試樣品具有改善皮膚水份功能的作用 。 改善皮膚油份功能檢驗方法 結果判定：試食組皮膚油份明顯改善，試食前后自身比較及與對照組比較，差異均有顯著性，可判定該受試樣品具有改善皮膚油份功能的作用。 調節腸道菌群功能檢驗方法 人體試食試驗結果判定 符合以下任一項，且試驗組試食前后自身比較及試食組與對照組比較，差異均有顯著性，可以判定該受試樣品具有調節腸道菌群功能的作用。 糞便中雙歧桿菌和或乳桿菌明顯增加，產氣莢膜梭菌減少或不增加，腸桿菌、腸球菌、擬桿菌無明顯變化。 糞便中雙歧 桿菌和 /或乳桿菌明顯增加，產氣莢膜梭菌減少或不增加，腸桿菌和 /或腸球菌、擬桿菌明顯增加，但增加的幅度低于雙歧桿菌 /乳桿菌增加的幅度。 促進消化功能檢驗方法 人體試食試驗 根據不同受試樣品適應人群的區別，促進消化功能人體試食試驗建立兩套試食試驗方案，即針對適應人群主要為兒童的兒童方案和適應人群主要為成人的成人方案。 1、兒童方案 受試者為 4-10歲兒童。采用自身和組間兩種對照設計。按受試者體重、血紅蛋白、進食量等因素隨機分為試食組和對照組，盡可能考慮影響結果的主要因素如年齡、性別、家庭經濟水平等，進行均衡性檢驗。實施開始前進行一次便常規檢查（蟲卵）。 結果判定： 1）食欲改善：試食前后試食組自身比較，食欲評分明顯增加，試食后試食組與對照組比較，食欲評分或其試驗前后的差值增加，經統計處理差異有顯著性，可判定該指標陽性。 2）進食量改善：試食前后試食組自身比較進食量明顯增加，試食后試食組與對照組比較，進食量或其試驗前后的差值增加，經統