單克隆抗體藥物研究進(jìn)展 匯報(bào) 宋瑩瑩資料整理 汪超 2020 1 9 發(fā)展歷程 抗體藥物偶合物 雙特異性抗體 小分子抗體 免疫抑制性抗體 2 2020 1 9 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 3 2020 1 9 2015年7月截止已批準(zhǔn)上市的抗體類藥物 4 2020 1 9 5 2020 1 9 在抗體藥物的發(fā)展歷史及研發(fā)趨勢(shì) 研發(fā)趨勢(shì) 抗體偶聯(lián)藥物小分子抗體雙特異性抗體 單克隆抗體藥物 鼠源 人鼠嵌合 人源化 全人源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 6 2020 1 9 鼠源單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 1986年FDAMuromonab CD3腎移植時(shí)急性器官排斥 異源蛋白免疫原性HAMA對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較弱易被清除半衰期短 7 2020 1 9 人鼠嵌合單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū) 保留鼠單克隆抗體的可變區(qū)序列 減少了鼠源序列但它仍保留著30 的鼠源序列可引起不同程度的HAMA反應(yīng)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征 8 2020 1 9 人源化單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 人源化抗體主要方法包括表面重塑技術(shù)和重構(gòu)抗體 重構(gòu)抗體就是互補(bǔ)決定區(qū) Complementarity determiningregion CDR 移植該方法是人源化單抗最常用 最基本的方法 9 2020 1 9 全人源單克隆抗體 鼠源 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 全人源抗體是用于人類疾病治療的理想抗體噬菌體抗體庫技術(shù)核糖體展示技術(shù)轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù) 10 2020 1 9 1985年 Smith第一次將外源基因插入絲狀噬菌體的基因 使目的基因編碼的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌體表面 從而創(chuàng)建了噬菌體展示技術(shù)第一個(gè)全人源單克隆抗體Humira適于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療2002年上市 2016年取得了161億美元的銷售額 噬菌體抗體庫技術(shù) 全人源單克隆抗體 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 11 2020 1 9 1997年 Pl ckthun實(shí)驗(yàn)室在前人研究結(jié)果的基礎(chǔ)上 創(chuàng)建了核糖體展示技術(shù) 核糖體展示技術(shù)是將正確折疊的蛋白及其m NA同時(shí)結(jié)合在核糖體上 形成m NA 核糖體 蛋白質(zhì)三聚體 在無細(xì)胞體系中完成轉(zhuǎn)錄和翻譯 使目的蛋白的基因型和表型聯(lián)系起來 翻譯出來的抗體可用抗原進(jìn)行篩選 與噬菌體展示技術(shù)相比 具有建庫簡(jiǎn)單 庫容量大 分子多樣性強(qiáng) 無需選擇壓力等優(yōu)點(diǎn) 核糖體展示技術(shù) 全人源單克隆抗體 1994年 Genpharm公司和CellGenesys公司幾乎同時(shí)宣布利用轉(zhuǎn)基因小鼠生產(chǎn)出全人源抗體 轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)是用人免疫球蛋白基因位點(diǎn)取代鼠免疫球蛋白基因位點(diǎn) 形成轉(zhuǎn)基因鼠 在抗原的刺激下 該轉(zhuǎn)基因鼠可分泌合成全人源抗體 由于轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的全人源抗體經(jīng)歷了正常裝配和成熟的過程 因此具有功效高 靶親和力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn) 但也存在一些缺陷 即該技術(shù)生成的抗體具有不完全的人序列和鼠糖基化模式 轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù) 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 12 2020 1 9 兩部分構(gòu)成小分子藥物常是藥物或毒素通過抗體的靶向作用ADC對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性識(shí)別并結(jié)合 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 AntibodyDrugConjugatesADC 13 2020 1 9 2013年2月22日FDA批準(zhǔn)Kadcyla為有HER2 陽性 晚期 轉(zhuǎn)移 乳癌患者一種新治療作用機(jī)理 一種新型抗體藥物 由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成 產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用 在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25 30 的患者HER2過度表達(dá) 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 選擇性地作用于HER 2的胞外部位 14 2020 1 9 小分子抗體抗體分子與抗原的結(jié)合部位主要在可變區(qū)組成的Fv段可以構(gòu)建分子質(zhì)量較小的具有抗原結(jié)合功能的分子片段龐大的抗體或偶聯(lián)物分子難以通過毛細(xì)管內(nèi)皮層和細(xì)胞外間隙到達(dá)組織深部的靶細(xì)胞小分子抗體較易穿透細(xì)胞外間隙到達(dá)深部的腫瘤細(xì)胞 與完整抗體相比 小分子抗體的免疫原性較弱 可以降低人體的抗體反應(yīng) 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 15 2020 1 9 雙特異性抗體含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體 能在靶細(xì)胞和功能分子 細(xì)胞 之間架起橋梁 激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng) 是基因工程抗體的一種 現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn) 在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 16 2020 1 9 首個(gè)雙特異性抗體2009年 德國費(fèi)森尤斯適用癥是惡性腹水能明顯推后腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 17 2020 1 9 腫瘤細(xì)胞可通過一些免疫抑制信號(hào)通路降低腫瘤毒性T淋巴細(xì)胞活性 這些免疫抑制信號(hào)通路不僅在正常機(jī)體控制過度的免疫反應(yīng) 而且也是腫瘤逃避免疫系統(tǒng)攻擊的主要方式 阻斷這些免疫抑制信號(hào) 如CTLA 4 PD 1及其配體等對(duì)于一些實(shí)體瘤的治療有較好臨床價(jià)值 需要注意的是 PD 1與CTLA 4雖然都是免疫抑制性受體 但CTLA 4主要在淋巴結(jié)內(nèi)抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞活化階段發(fā)揮作用 而PD 1是在腫瘤部位T細(xì)胞的效應(yīng)階段發(fā)揮作用 以上研究表明 PD 1 PD L1抗體的抗瘤活性可能優(yōu)于CTLA 4抗體 且副作用更小 發(fā)展歷程 抗體藥物偶聯(lián)物 小分子抗體 雙特異性抗體 免疫抑制性抗體 18 2020 1 9 英文藥名 KEYTRUDATrockensub Pembrolizumab 中文藥名 派姆單抗注射劑生產(chǎn)廠家 MSD默沙東瑞士公司藥品介紹 Keytruda pembrolizumab 第一個(gè)被批準(zhǔn)治療黑色素瘤 肺癌患者腫瘤表達(dá)PD L1藥物作用機(jī)制 PD 1配體 PD L1和PD L2 與T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的PD 1受體的結(jié)合 抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生 在某些腫瘤中發(fā)生PD 1配體的上調(diào)和通過這個(gè)途徑信號(hào)對(duì)腫瘤活性的T 細(xì)胞免疫監(jiān)視抑制作用可能有貢獻(xiàn) Pembrolizumab是一個(gè)單克隆抗體結(jié)合至PD 1受體和阻斷其與PD L1和PD L2相互