新生兒缺氧缺血性腦病 診斷與治療,圍生期各種因素引起的缺氧和/或缺血而導致的胎兒和新生兒腦損傷 以窒息兒多見。重度腦病常致各種神經系統(tǒng)后遺癥如腦癱、癲癇、智力低下、共濟失調等 。 本癥不僅嚴重威脅著新生兒的生命，并且是新生兒期后病殘兒最常見的病因之一,新生兒窒息在基層相對比較高，HIE的診斷和治療普遍關心的問題,由于產科技術的提高，產傷性顱內出血逐漸減少，而圍產期窒息所致的HIE是足月兒腦損傷的最常見原因 隨著NICU的建立，高危兒、尤其是早產兒的病死率明顯下降，但足月兒因窒息所造成的腦癱并未減少。1 歲以下的腦癱由圍產期窒息引起的占25%50% 因此，防治窒息對減少圍產期死亡及預防傷殘具有重要意義,活產嬰18002000萬/年,窒息13.6%,發(fā)生傷殘15.6%,30萬殘疾兒童,圍產期窒息,腦癱,25%50%,一、病因 圍產期窒息（asphyxia）,圍產期發(fā)生的缺氧和（或）缺血即為圍產期窒息 缺氧：血供中氧含量減少；缺血：腦血流的灌注量減少 缺氧缺血互為因果,Apgar評分 在診斷中的作用,HIE是圍生期窒息的直接后果，圍生期窒息是HIE的必然條件 要判斷是否存在HIE，首先必須判斷是否存在窒息 國內新生兒窒息的診斷標準主要靠Apgar評分，即生后評分03分為重度窒息，47分為輕度窒息 國際標準則為低Apgay評分(3分)持續(xù)5 min或以上，同時伴臍動脈血pH7,關于Apgar評分,1952年由Virginia Apgar發(fā)明 能預期患兒的死亡率，特別5分鐘Apgar評分 Apgar評分受到的挑戰(zhàn)： 未考慮早產兒因素（常評分偏低） 對長期的神經系統(tǒng)預后的評估有爭議,早產畸形感染藥物產傷休克水腫胎兒均可出現(xiàn)低Apgar評分 窒息可出現(xiàn)低Apgar評分,低Apgar評分不一定是窒息 評分時一些人為的誤差 單憑Apgar評分診斷窒息有可能造成誤診,低Apgar評分不是缺氧酸中毒或窒息的同義詞 如將低Apgar評分一律認為是窒息或單憑Apgar評分診斷窒息是對Apgar評分的誤解和濫用,分娩前后不同時間缺氧比例,二、HIE發(fā)病機制,（一）腦血流改變 1、腦血流分布不均 最多的部位是灰質和腦干核結構；皮層下白質較少；最少的部位在旁失狀區(qū)（尤其是后側），早產兒在腦室周圍的白質,、腦血流二次重新分布(部分窒息),窒息,加重,缺氧持續(xù),器官血流重分配,心、腦、腎上腺,肺、腎、胃腸道,腦內血流分布改變,腦血流重新分布,缺氧缺血為部分性或慢性,大腦半球血流,大腦前、中、后動脈的邊緣帶（矢狀旁區(qū)及其下白質）受損,代謝最旺盛部位血流,基底神經節(jié)、丘腦、腦干、小腦血流,選擇性易損區(qū)（selective vulnerability),足月兒,早產兒,(腦組織內在特性不同而具有對損害特有的高危性),大腦矢狀旁區(qū)腦組織,腦室周圍的白質區(qū),3、腦血流自主調節(jié)功能障礙,缺氧、酸中毒,腦血管自主調節(jié)功能障礙,壓力被動性血流,顱內出血（腦室周圍毛細血管破裂）,腦缺血損害、梗死,血壓高,血壓低,（二）腦代謝改變 1、能量代謝 腦的代謝最旺盛，其耗氧量占全身的一半。腦的能量來源主要依賴葡萄糖的有氧代謝，腦組織不能儲存能量，需要氧和葡萄糖的不斷供應 Gs+38ADP+38H3PO4+6O2 6CO2+44H2O+38ATP 葡萄糖的有氧代謝反應式 Gs+2ADP+2H3PO4 2乳酸+2H+2ATP 葡萄糖的無氧酵解反應式,2、生化代謝改變,（1）缺氧 ATP 鈉泵、鈣泵功能不足 Na+進入胞內 細胞原性腦水腫 酸中毒 毛細血管通透性增加 細胞外水腫 （2）Ca+ 進入胞內（鈣超載）,腦水腫,激活磷脂酶,鈣依賴的神經元nNOS 和eNOS,細胞膜遭受破壞,（3）缺氧，ATP降解，腺苷轉化為“次黃嘌呤”+氧 黃嘌呤氧化酶,氧自由基,細胞膜遭受破壞,（4）興奮性氨基酸的毒性作用,缺氧,ATP ，谷氨酸、門冬氨酸攝入系統(tǒng),谷氨酸、門冬氨酸,突觸后神經元 去極化，鈣內流、鈉內流,線粒體磷酸化氧化受阻,細胞凋亡,鈣超載,（三）神經細胞凋亡,神經細胞死亡 凋亡與壞死 壞死: 急速死亡,不可逆,被動過程 凋亡: 緩慢發(fā)展,可逆,主動過程 壞死發(fā)生早,缺氧后1小時即可見到,5天停止,見于重度缺氧缺血性腦損傷 凋亡發(fā)展慢,2天達高峰,持續(xù)21天。凋亡加重了缺氧缺血腦損傷區(qū)的擴展 輕度病變時以凋亡為主，重度病變時凋亡與壞死共存， 現(xiàn)認為凋亡是遲發(fā)性神經元死亡的主要原因,研究凋亡的意義,在缺氧缺血45天后,壞死已減少或停止,而凋亡仍繼續(xù)發(fā)生, 找到中斷凋亡過程的干預因素，可避免神經細胞損傷和死亡 凋亡位于病變周圍，減少凋亡可使病變范圍縮小，及早治療可減少神經細胞壞死,窒息后神經細胞受損分為3個階段，這對神經復蘇很有意義： 原發(fā)性：發(fā)生于窒息開始時 再灌注（反應性）：發(fā)生于再灌注、組織恢復供氧階段 遲發(fā)性（繼發(fā)性）：開始于6-12小時，持續(xù)數(shù)天,能量代謝,自由基,興奮性AA,鈣 超 載,HIE發(fā)病機制,細胞死亡,級聯(lián)反應、瀑布效應,基本病理改變是腦水腫和腦壞死。缺氧主要引起腦水腫及神經元壞死。缺血主要引起腦血管梗塞及白質軟化,1腦水腫：HIE早期病變 ATP減少所引起的細胞內水腫及血管通透性增加的細胞外水腫。腦水腫可見前囟隆起、骨縫加寬、腦膜緊張、腦回扁寬、腦溝變淺及腦室腔變窄,腦水腫。足月兒，重度窒 息史，生后5日CT,三、神經病理,2選擇性神經元壞死（缺氧損傷）,腦皮質和白質萎縮。重度窒息兒，生后4周CT,大腦及小腦皮層的神經元壞死。缺氧嚴重時在腦皮質形成囊腔、導致腦回萎縮，膠質纖維增生。后遺癥為智力缺陷、癲癇和部分腦功能的喪失。足月兒多見,3大理石樣變性-基底核丘腦損傷（缺氧損傷）,基底神經節(jié)損傷。CT示雙側基底神經節(jié)和丘腦密度增高,基底核和丘腦出現(xiàn)大理石樣花紋。神經元大量喪失、星形細胞膠樣變性和髓鞘過度形成。臨床上表現(xiàn)為錐體外系功能失調,4大腦矢狀旁區(qū)神經元損傷（缺血損傷） 大腦矢狀旁區(qū)始于大腦表面額中回、經旁中央?yún)^(qū)至枕后部位，是大腦前、中、后動脈血供的終末端。腦血流灌注降低時可引起皮質神經元壞死并累及皮質下白質，嚴重者可延及整側大腦表面，尤其頂枕部最易累及，最終形成瘢痕性腦回。是發(fā)生腦癱的病因之一,5、局灶或多灶性動脈梗死（缺血損傷）,大腦動脈或其分支栓塞，引起該血供區(qū)域的缺血性壞死，多見于足月兒。最常累及的是大腦中動脈，左側較右側多見。病理顯示缺血部位明顯腫脹、深部白質充血，可引起繼發(fā)性出血。病變后期缺血壞死區(qū)可形成空洞腦，最終導致腦萎縮。常出現(xiàn)偏癱或四肢麻痹，有時伴有視、聽力受損,腦動脈梗死。41+3周，重度窒息史，生后10日CT,6腦室周圍白質軟化-PVL（缺血損傷） 見于早產兒。側腦室周圍的深部白質區(qū)軟化和壞死,腦室周圍白質軟化34周，嚴重窒息史,機制：白質血液供應不足；腦血管發(fā)育不成熟；腦血流調節(jié)功能的破壞或不完整性；少突膠質細胞具有高度易損性,局部PVL：長穿支動脈的終末供血部位，與相對嚴重缺血有關；多伴腦室內出血，可形成多發(fā)性囊腔-腦室擴大-腦積水。痙攣性癱瘓；視神經發(fā)育不良（斜視、眼震顫或視盲） 彌漫性PVL：與輕度缺血有關，很少嚴重損傷。主要是少突膠質細胞前體彌漫性損傷和肥大星形膠質細胞的相應增加認知和行為缺陷,四、HIE 診斷,1）從 20 世紀 90 年代后HIE診療在國內已成為熱點 2）新生兒學組 1989年 濟南 1996年 杭州 制定及修訂 HIE 診斷依據(jù)和分度 3）存在 診斷過寬、診斷不結合臨床和過分依賴 CT 的問題，應引起重視,1、診斷標準,HIE診斷標準的修改,上一次修定:1996年10月在杭州 本次修改: 2004年11月于長沙 修改目的: 與國際接軌,加入新的技術與標準 強調病因,嚴格規(guī)范診斷標準, 糾正HIE診斷過寬現(xiàn)象,HIE臨床診斷依據(jù)（新修訂）,臨床表現(xiàn)是診斷HIE的主要依據(jù)，需同時具備以下4條者可確診，第4條暫時不能確定者可作為擬診病例 1. 有明確的可導致胎兒宮內窒息的異常產科病史，以及嚴重的胎兒宮內窘迫表現(xiàn) (胎心100次/min，持續(xù)5分鐘以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩過程中有明顯窒息史,2. 出生時有重度窒息，指Apgar評分1分鐘 3分，并延續(xù)至5分鐘時仍 5分；和/或出生時臍動脈血氣pH 7.00 3. 出生后24 小時內出現(xiàn)神經系統(tǒng)表現(xiàn)，如意識改變 (過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變 (增高或減弱)，原始反射異常 (吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征狀 (呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應遲鈍或消失) 和前囟張力增高 意識改變，肢體張力變化和原始反射消失是三大基本癥狀 4. 排除電解質紊亂、顱內出血和產傷等原因引起的抽搐，以及宮內感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷,項 目 輕 度 中 度 重 度 意識 興奮 激惹 嗜睡 遲鈍 半昏迷 昏迷 肌張力 正常 增高 減低 松軟 擁抱反射 正常 活躍 減弱 消失 驚厥 無 通常伴有 多見或持續(xù) 呼吸異常 無 常有 中樞性呼衰 前囟張力 正常 正常或稍飽滿 飽滿 緊張 病程 預后 癥狀持續(xù) 710d癥狀消 病死率高 24h預后好 失,10%20% 50%80%有 無后遺癥 有后遺癥 后遺癥,、臨床分度,協(xié)助臨床了解HIE時腦功能和結構的變化，可作為估計預后的參考，但不作為診斷的必備條件 1.腦電圖：在生后1周內檢查。腦電圖異常程度與臨床分度基本一致，表現(xiàn)為腦電活動延遲 (落后于實際胎齡)，背景活動異常 (以低電壓和爆發(fā)抑制為主) 。有條件時，可在出生早期進行振幅整合腦電圖 (aEEG) 連續(xù)監(jiān)測,、輔助檢查,2. B超、CT 及 MRI 影像檢查 B超:早期床邊篩查 CT: 生后47天初查,34周復查,用于判斷病變性質及范圍,不宜過早過多做 MRI: 新增加,有條件單位可做 彌散成象(DWI)對早期腦缺血更敏感,B超：對早產兒顱內出血較好，對腦水腫差 腦血流：阻力增加或降低（1周后無意義） 生化：CK-BB（6-10天達峰值，5 IU為增高） 烯醇酶（NSE）：12-72小時25g,腦損害輕 S-100蛋白：存在于神經膠質細胞，損傷時CSF或血中增加,1、3-12 日 CT 掃描不能完全反映 HIE 的病理改變，需要 1 個月時復查；早產兒 3 -12 日掃描不能明確腦損害的存在，需要糾正胎齡 40 周時評估 2、不同胎齡的新生兒在腦 CT 中可存在與發(fā)育有關的低密度現(xiàn)象： 不成熟腦含水量高 早產兒腦髓質化不完全 缺乏髓鞘形成 這些低密度區(qū)是一個正常的發(fā)育過程而非腦水腫表現(xiàn),CT 掃描存在問題,五、治 療,HIE治療的指導思想,缺氧缺血后神經細胞死亡形式以凋亡為主,嚴重缺氧缺血同時伴有壞死,壞死進展快,5天內即停止,抓緊生后3天治療對防止壞死最為重要 凋亡進展慢,持續(xù)時間長,是可逆的,阻斷凋亡可減少神經后遺癥,應用護腦藥是有理論基礎的 HIE病理生理改變復雜,治療應是綜合性的 神經細胞損傷后修復慢,治療應是長期的,尤其對重度HIE,1、治療原則 及早治療(生后8小時內,最多不超過24小時) 綜合治療 階段性序貫治療 足夠的療程 醫(yī)務人員和家屬要樹立信心,2、出生后3天內的治療,生后3天內的治療: 主要針對機體內環(huán)境的穩(wěn)定和對癥治療 主要內容: 三項支持 三項對癥 維持體溫37C以下,絕對避免高溫,以免病情突然惡化,三項支持療法：維持正常血氧飽和度 維持血壓穩(wěn)定 維持血糖在正常高值 三項對癥處理：鎮(zhèn)靜止驚 選Luminal 脫水利尿降低顱內壓 選Lasix、甘露醇 消除腦干癥狀 納絡酮,維持血壓多巴胺使用指針 1 心音低鈍，心率 3秒 4 脈弱，血壓正常或下降 用量：心肌損害：5 g / kg min，持續(xù)靜脈滴注，休克：1015 g /kg min,維持血糖在正常偏高水平 葡萄糖攝入量為1012g / kgd,輸入速率 5mg / kgmin,使血糖維持在正常范圍的高值 5.2mmol / L (90mg / dl)左右 要求入院 3 天內應有血糖定時監(jiān)測，及時調整輸糖速率，避免低血糖的產生 此外還需要監(jiān)測血鈉、鈣、鉀等,苯巴比妥鈉為驚厥的首選藥物 靜脈注射后1/26h 達高峰，7天新生兒，半衰期120h,血濃度1030g/ml。與安定合用易抑制呼吸 用法：負荷量 1520mg / kg 靜脈注射或小壺給入，持續(xù)驚厥者在 30分鐘內可追加兩次 5mg / kg, 總量可達 30 mg / kg 。維持量 5mg / kg d分兩次靜脈，一般使用 5 天,甘露醇使用 缺氧存在血管滲透性增加時,甘露醇的注入可增加顱內水含量更使顱內壓增高, 因此劑量不宜過大。腎功損害者,用藥適當延遲,量減少 用法:0.5g / kg 次，開始46一次, 逐漸減量，根據(jù)病情 使用35天左右,注意控制液體量,3、出生后410天的治療,410天的治療 重點是促進神經細胞恢復能量代謝,修復或消除缺氧缺血性腦損傷 要求: 45天開始好轉,1周末明顯好轉 方法: 應用護腦藥,改善腦血流,清除氧自由基藥物（促進神經細胞代謝藥物（腦活素、腦蛋白、復方丹參注射液) ,高壓氧,4、出生后10天后的治療,1028天的治療 目的:重度HIE需繼續(xù)治療以防止發(fā)生后遺癥,部分中度HIE需治療至半個月 方法:與上階段同 加強新生兒期干預,如肢體按摩,被動運動；注意營養(yǎng),5、新生兒期后治療,對象：重度HIE新生期治療后神經癥狀未完全消失,影像檢查仍有異常；第2、3月時不能直立抬頭，手不靈活不會握物、足尖著地、肌張力異常及膝反射亢進、踝陣攣陽性等異常體征 治療方法: 神經營養(yǎng)類藥物,護腦藥；高壓氧治療 加強功能訓練,早期干預 每月治療1015天,直至6個月,6、早期干預,功能訓練,通過各種刺激,促進神經細胞功能恢復 生后14天,病情穩(wěn)定好轉,便可開始功能訓練 新生兒主要做感覺刺激和環(huán)境變更的刺激 13月: 視覺聽覺訓練,肢體運動訓練 水療,穴位按摩,運動體操 46月：訓練抬頭,翻身,手指活動,給玩具玩 訓練與人交往,根據(jù)發(fā)病機理、探索改善腦損害的藥物,7、治療展望,興奮性氨基酸拮抗劑 自由基清