臨床安全高效磁共振成像對比劑的研發,報告人：黃 燕 （導師：張岐） 2010-12-19,江蘇大學化學化工學院 海南大學 省精細化工重點實驗室,全國新藥項目評估與注冊審評及技術轉移專題研討會,報 告 提 綱,1.磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 是一種利用生物體不同組織在外磁場影響下產生不同磁共振信號來成像的醫學影像技術。MRI具有很多優點，如：無電離輻射、可實現多核與多參數成像、無需改變體位便可實行任意方位層面的掃描、較高的空間分辨率和對比度、能反映被檢組織水質子周圍環境并獲取相關生理生化信息。因此，MRI技術成為臨床最有效的診斷手段之一。 為確保臨床診斷的準確性，30以上的MRI需要磁共振成像對比劑(簡稱對比劑或稱造影劑)來提高圖像對比度，全球含釓金屬離子(Gd3+)對比劑年銷量在30噸以上，系高附加值醫藥產品。,肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,為了提高腦腫瘤的磁共振信號強度，Gd-DTPA（馬根維顯）在經過藥理學和毒理學等各方面的研究之后，于1983年首次應用于臨床。Gd-DTPA能夠提高大腦和中樞神經系統的成像效果，從而提供了重要的臨床診斷信息。,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,Gd-DTPA作為早期臨床使用的第一類釓基(Gd3+)MRI對比劑的代表，曾被譽為理想MRI探針，隨著馬根維顯越來越廣泛的臨床使用，研究發現釓基造影劑會對生物體腎小管造成直接損害，隨后研究進一步證實釓基MRI對比劑會引起腎細胞纖維化。眾多學者提出了多種纖維化致病機理，其中由于患者使用釓基造影劑之后釓離子在細胞內的殘留，進而引起鐵離子的沉積，在體內還原性代謝物的作用下產生活性氧，進一步攻擊器官細胞組織，細胞組織則應激對答采取細胞纖維化保護自身進一步損傷的學說最為信服。目前一些發達國家已禁止馬根維顯等釓基造影劑的臨床使用。這意味著對MRI成像對比劑的體內安全性提出了新的要求。,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況 進程,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,利用脂質體自組裝拼合DSPC、馬根維顯功能成像探針，以抗體做靶向物質,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,利用了類似容器的鐵蛋白生物籠將相應 的功能成像探針拼合其內，外接靶向物質,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,利用了脂質體自組裝包裹量子點、氧化鐵拼合多功能成像探針納米顆粒物質,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,利用了基因工程直接在細胞 內產生多功能成像探針物質,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,利用了類似容器的病毒體生物籠將相 應的功能成像探針拼合其內，外接靶向物質,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,目前取得臨床批號的MRI對比劑還有含鐵和錳金屬離子及其氧化物的試劑，盡管鐵和錳是生命體的微量元素，但含量過高破壞體內平衡后也必然引起相應的毒性。這類造影劑在成像過程中沒有足夠的結構穩定性，在生物體內易引起金屬離子的泄露。如奈科明公司生產的泰樂影(Mn-DPDP)，已經發現該對比劑會引起引起惡心、嘔吐、血壓升高等明顯的不良副作用，實驗證實是由于Mn-DPDP中錳離子的泄露所造成，應用前景不會太樂觀。,磁共振成像(MRI)對比劑的發展簡況,因此新發展的安全型 MRI對比劑應盡可能保證金屬不在體內泄漏，還須在成像后及時并盡可能徹底排除體外。,無毒,生物相容性,生物活性,2. 我們目前開展的工作與研究小結,合成路線示意圖,(n-x)+(n-y)=n,分子量 結構分析 金屬離子含量 弛豫率, 體外成像 體內成像,紅 外,高效液相色譜,磁共振成像,目標產物結構表征,核磁共振,電感耦合等離子體原子發射,元素分析,平均分子量的測定,LogM = a + bTR,平均分子量的測定,CS6, CS8 和 CS11 的平均保留時間分別為26.4, 26.2 和25.9 min, 分子量分布指數較窄,分別為:1.08, 1.11, 1.30。,CSn (n = 6, 8, 11)的高效液相色譜,平均分子量的測定,元素分析,ICP 測 Gd3+ 含量,Gd-DTPA 與 CSn 的結合比例約為1:1。,Gd-DTPA-CSn的結構表征,(n-x) + (n-y) = n,弛豫率的測定,Gd-DTPA-CS11 11.9 mM-1s-1 Gd-DTPA-CS8 10.4 mM-1s-1 Gd-DTPA-CS6 7.6 mM-1s-1,相關系數 0.99,弛豫率的測定,Higher,Low,體外成像,S%=順磁性物質的信號強度/ 無順磁性物質的信號強度100-100,大鼠腎臟的體內成像(在武漢物數所完成),注射藥劑后1小時,注射藥劑前,注射藥劑后2小時,注射Gd-DTPA(0.0800.002mmol/kgGd3+)后，大鼠腎臟的磁共振信號強度增強情形，對比度增加。 注射Gd-DTPA-CS11(0.0200.002mmol/kg Gd3+)后，大鼠腎臟的磁共振信號強度增強情形，對比度明顯增加。即在減少到1/4釓量的條件下，同樣達到清晰的對比成像效果。,馬根維顯,Gd-DTPA-CS11,大鼠肝臟的體內成像(在武漢物數所完成),注射藥劑后1小時,注射藥劑前,注射藥劑后2小時,注射Gd-DTPA(0.0800.002mmol/kgGd3+)后，大鼠肝臟的磁共振信號強度增強情形，同時對比效果增強。 注射Gd-DTPA-CS11(0.0200.002mmol/kg Gd3+)后，大鼠肝臟的對比度增加情形。即在減少到1/4釓量的條件下，也達到清晰的對比成像效果。,馬根維顯,Gd-DTPA-CS11,Gd3+在小鼠體內的殘留情況,3.1 合成系列 nNOCS6、8、11 -DTPA-Gd 化合物,3. 進一步的研究計劃,進一步的研究計劃,進一步的研究計劃,同時含有熒光示蹤作用的磁共振成像對比劑 便于生物醫學上的活體細胞示蹤研究,進一步的研究計劃,3.2 合成系列 nNOCS6、8、11 -DTPA-Mn 化合物,這部分設計的目標產物有機部分與計劃1相同，只是改用過渡金屬錳(Mn)離子替代了稀土元素釓(Gd)離子,不同點在于：錳離子是體內微量元素，而釓離子對生命體來說是外來金屬。,如果能極大提高nNOCS 6、8、11 -DTPA-Mn 的弛豫效率，即成像清晰度足夠時錳金屬用量在生命體允許范圍內，則在臨床上是一種完全無毒的MRI對比劑了，這是目前從事這一領域研究人員追尋的目標。,進一步的研究計劃,致 謝,利用低聚糖修飾的磁共振成像功能配合物合成與性能研究, 國家自然科學基金（No 20871061，2009.01-2011.12） 高分子材料和生物醫用材料的制備及性能研究，國家973計劃前期研究專項（No 2008CB617500，2008.03-2010.06） 低聚糖及衍生物與生物大分子相互作用時的尺度效應研究，國家自然科學基金（No 20762003，2008