1,無菌藥品GMP論證檢查要點 無菌制劑生產(chǎn)的發(fā)展 無菌操作注意事項,2,無菌藥品GMP論證檢查要點,3,無菌藥品的概念及分類,無菌藥品是要求沒有活體微生物存在的藥品，也就是法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢查項目的藥品。 為了達(dá)到產(chǎn)品中沒有活體微生物，在生產(chǎn)過程中，需要采取各種方法來去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。,4,無菌藥品的概念及分類,無菌藥品的分類 最終滅菌的無菌藥品：耐熱的產(chǎn)品，能通過熱處理的方式來去除制品中可能存在的微生物，通常采用濕熱滅菌法。如，大容量注射劑、小容量注射 非最終滅菌的無菌藥品：在工藝過程的最后內(nèi)包完畢后沒有一個單獨的滅菌過程，其無菌性主要依賴整個過程中保持對各個工序的無菌控制，避免生產(chǎn)過程中的微生物污染。如，粉針劑、凍干粉針、部分小容量注射劑、滴眼劑、無菌原料藥等。,5,無菌藥品的概念及分類,無菌藥品的生產(chǎn)方法的選擇 根據(jù)藥品的品種及工藝的開發(fā)，無菌藥品首選的辦法是最終滅菌，保證產(chǎn)品的無菌特性： 當(dāng)滅菌可能會造成副產(chǎn)物等問題時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行； 由于熱不穩(wěn)定性，應(yīng)決定使用一種替代方法：除菌過濾和無菌生產(chǎn)。非最終滅菌無菌藥品的基本特征是：低安全+高成本。,6,從“欣弗”事件談無菌生產(chǎn)工藝選擇,克林霉素磷酯是國外20世紀(jì)70年代的專利產(chǎn)品，一直采用小容量注射劑。我國在1994年首先批準(zhǔn)了華藥原料藥和小容量注射的仿制。該產(chǎn)品主要用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌的感染，臨床療效好，注射不疼痛，不用做皮試。在本世紀(jì)初因便于臨床推廣，受到很多廠家重視，紛紛通過改變劑型、取得新藥證書，大量推向市場。,7,從“欣弗”事件談無菌生產(chǎn)工藝選擇,欣弗事件的發(fā)生 2006年7月 安徽華源 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 不良事件報告81例，涉及10個省份,8,克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查,克林霉素磷酸酯注射劑（100ml:0.6g) 采用半無菌工藝生產(chǎn) 滅菌條件 100，7分鐘 貯存條件 陰涼 有效期 1年 有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇 穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過8.0 單雜不得過5.0 ,9,克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查,克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g) 滅菌條件 100 310分鐘 貯存條件 遮光、密閉保存 有效期 2年 處方中含有苯甲醇 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過6.0 (2004年底改為8.0 ) 單雜不得過4.0 ,10,克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查,注射用克林霉素磷酸酯(0.3g或0.6g) 凍干粉針 貯存條件 遮光、密閉、在陰涼處保存 有效期 2年 有的處方中含有苯甲醇 有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過4.0 單雜不得過2.5 ,11,克林霉素磷酸酯水溶液熱穩(wěn)定性研究,江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60，含量下降86 因無法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑,12,從上述調(diào)查看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷,對滅菌的認(rèn)識不正確 產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性 忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報批 注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán) 忽視產(chǎn)品的安全性,13,無菌藥品生產(chǎn)中的污染來源,人員 人是無菌藥品生產(chǎn)中的主要污染源，在管理比較到位，生產(chǎn)設(shè)備自動化程度較好，操作人員素質(zhì)較高的企業(yè)，人員操作所致的污染率超過70 水源性微生物 絕大多數(shù)為革蘭氏陰性菌，不會形成芽孢，不耐熱。其代謝產(chǎn)物及細(xì)胞的尸體及碎片均屬細(xì)胞內(nèi)毒素的污染源。 空氣中的微生物 基本為革蘭氏陽性菌，有可能會形成芽孢使其耐熱性增大,14,無菌藥品生產(chǎn)的殊要求,關(guān)鍵區(qū)域和關(guān)鍵表面：關(guān)鍵區(qū)域指無菌產(chǎn)品或容器密封件所爆露的環(huán)境區(qū)域；關(guān)鍵表面是與無菌產(chǎn)品或容器密封件相接觸的表面。 生產(chǎn)環(huán)境：通常應(yīng)在100級潔凈區(qū)或萬級背景下的局部100級潔凈區(qū)。 操作人員：根據(jù)工藝規(guī)定的環(huán)境要求，穿著潔凈工作服或無菌工作服。,15,無菌藥品生產(chǎn)的特殊要求,原料及風(fēng)包裝材料：進(jìn)入無菌區(qū)前，應(yīng)根據(jù)材料的性質(zhì)對其采取除菌、滅菌和去熱原處理。 惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì)：直接接觸藥品的均應(yīng)經(jīng)除菌過濾達(dá)到無菌狀態(tài)。 生產(chǎn)設(shè)備與工器具：應(yīng)能有效地進(jìn)行在線或離線的清洗和滅菌。,16,無菌藥品生產(chǎn)的特殊要求,清潔工具：無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境中的各種表面清潔中使用的器具工具，應(yīng)能夠根據(jù)工藝要求有效地清潔滅菌或消毒處理。 消毒劑：應(yīng)有相應(yīng)的除菌或其他處理措施。 如：無菌室內(nèi)使用的75酒精應(yīng)經(jīng)除菌過濾后使用。,17,無菌藥品生產(chǎn)線廠房檢查的基本內(nèi)容,無菌藥品生產(chǎn)廠房與設(shè)施是實施藥品GMP、保證無菌藥品質(zhì)量的先決條件，其布局、設(shè)計和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護(hù) 結(jié)合具體生產(chǎn)工藝，分清無菌操作區(qū)域與潔凈區(qū)域的聯(lián)系與區(qū)別 不同潔凈級別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用,18,廠房設(shè)計、建造的原則,無菌生產(chǎn)設(shè)計就是為了減少在生產(chǎn)中對暴露的物料的潛在污染 人、物流一定要合理，以減少不必要的活動對暴露產(chǎn)品、容器、包裝材料和環(huán)境所造成的潛在污染。設(shè)備的設(shè)計安裝安排應(yīng)合理，使用操作簡單易行。 無菌室的人員數(shù)量應(yīng)最少，人流的設(shè)計應(yīng)能夠減少人員在無菌室的穿越。 設(shè)備的設(shè)計應(yīng)盡量減少人員數(shù)量以及人員操作時的活動量對環(huán)境的污染,19,廠房設(shè)計、建造的原則,產(chǎn)品應(yīng)在合理的潔凈區(qū)條件下進(jìn)行運輸 無菌生產(chǎn)中各個相互聯(lián)系的房間要維護(hù)好各個房間的獨立性，減少動態(tài)條件下的相互干擾 不應(yīng)該存放不必要的物料和設(shè)備 工藝設(shè)備和系統(tǒng)要裝配有清潔用配件和閥門 在無菌生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置地漏被認(rèn)為是不合適的,20,關(guān)鍵區(qū)域與關(guān)鍵表面的要求,潔凈區(qū)的建筑材料應(yīng)易于清洗和消毒，房間內(nèi)表面應(yīng)無裂縫，墻與地面的連接處應(yīng)采用圓弧角。地面、墻壁、頂棚材質(zhì)堅硬、光滑