遺傳病的治療 Treatment of Genetic Disease //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 1 1 遺傳病的治療 前言 遺傳病治療的原則 傳統的遺傳病的治療方法 基因治療 //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 2 2 前言 醫學遺傳學的發展使臨床診斷和臨床檢 測技術迅速提高，人們對人類遺傳病的研 究已經取得了許多重要成果。遺傳病的治 療有了突破性的進展，已從傳統的手術治 療，飲食療法，藥物療法等跨入了基因治 療，為遺傳病根治開辟了廣闊的前景。 //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 3 3 遺傳病治療的原則 一、遺傳病治療效果的評估 單基因病特別是先天性代謝病的治療按禁其所忌 ，去其所余和補其所缺的原則進行，即主要采用 內科療法； 多基因病利用藥物治療或外科手術治療； 染色體病則目前無法根治，改善癥狀也很困難。 只有少數性染色體病，可改善患者的第二特征。 4 4 二、遺傳病療效的長期評估 遺傳病的治療效果需要有一個謹慎而長期的評價 遺傳病治療的初期效果明顯，但長期觀察則達不到 預期的目的。 例如：女性半乳糖血癥患者在早期的“成功”治療后， 到青春期則發現半乳糖毒性作用導致其卵巢功能早 已喪失。 5 5 一些遺傳病的短期治療是有效的，長期治療則會 產生一些不良反應。 例如：珠蛋白生成障礙性貧血患者經輸血治療后會 使患者鐵過量； 例如：用凝血因子治療血友病時，患者會因此產生 針對輸入的凝血因子的抗體。 6 6 眾多多基因遺傳病的治療應重視環境條件 在多基因病的治療中既要考慮遺傳條件，也要考 慮到環境條件；而在目前狀態下，環境條件的改 善是多基因遺傳病治療中更為重要的一部分。 例如：哮喘病人，過敏病人對過敏原的去除； 高血壓病患者； 糖尿病患者對飲食的控制。 7 7 三、雜合子和癥狀前患者的治療 對尚未出現臨床表現的雜合子，癥狀前患者是否 應該實施預防性的治療措施不能一概而論，取決于： 疾病的嚴重程度 治療的近期、遠期效果 藥物不良反應大小 人們對這種問題的道德取向 8 8 四、遺傳病治療的策略 針對突變基因的體細胞基因的修飾與改善； 針對突變基因轉錄的基因表達調控； 蛋白質功能的改善； 在代謝水平上對代謝底物或產物的控制； 臨床水平的內、外科治療以及心理治療等。 9 9 傳統的遺傳病的治療方法 一、手術治療 手術矯正 例如：修補和縫合唇裂、腭裂，矯正先天性心臟畸 形及兩性畸形等。 器官和組織移植 例如：對重型地中海貧血患者施行骨髓移植術。 1010 二、藥物治療 去其所余 對于一些因酶促反應障礙，導致體內貯 積過多的代謝產物，可使用各種理化方法將過多的 毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的 改善。 應用螯合劑 例如：肝豆狀核變性（銅代謝障礙性疾病），應用 青霉胺與銅離子能形成螯合物的原理，給患者服 用青霉胺，可除去患者體內細胞中堆積的銅離子 。 1111 應用促排泄劑 例如：對于家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺 治療。消膽胺可結合腸道中的膽酸排出體外，并促 使膽固醇更多地轉化為膽酸排出體外，降低患者血 中膽固醇水平。 1212 利用代謝抑制劑 例如：用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可減少體內 尿酸的形成，可用于治療原發性痛風和自毀容貌綜 合癥。 血漿置換或血漿過濾（除去大量含有毒物的血液 ） 例如：應用于重型高膽固醇血癥的治療。 1313 平衡清除法 對于某些溶酶體貯積癥，由于其沉積物可彌 散入血，并保持血與組織之間的動態平衡。如果 把一定的酶制劑注入血液以清除底物，則平衡被 打破，組織中沉積物可不斷進入血液而被清除， 周而復始，以達到逐漸去除“毒物”的目的。 //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 1414 補其所缺 例如：對于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病 ，可以補充雌激素，使患者的第二性征得到發育 ，也可以改善患者的體格發育。 例如：糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明 顯的改善。但這種補充常需終生進行才能維持療 效。 例如：先天性無丙種球蛋白血癥患者，給予丙種球 蛋白制劑，。 1515 酶療法 遺傳性代謝病通常是由于基因突變造成酶 的缺失或活性降低，可用酶誘導和酶補充的方法 進行治療。 酶誘導治療 例如：雄激素能誘導1-抗胰蛋白酶的合成，因而可 應用于1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療。 酶補充療法 例如：嚴重的1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者每周用4g 強化的1-抗胰蛋白酶靜脈注射，連用4周后便可 獲得滿意的效果。 1616 維生素療法 有些遺傳代謝病是酶反應輔助因子（如維生 素）合成不足，或者是缺乏的酶與維生素輔助因 子的親和力降低，因此通過給予相應的維生素可 以糾正代謝異常。 例如：葉酸可以治療先天性葉酸吸收不良和同型胱 氨酸尿癥； 例如：在臨床上應用維生素C治療因線粒體基因突 變引起的心肌病有一定的療效。 1717 三、飲食療法 產前治療 例如：對患有半乳糖血癥風險的胎兒，在孕婦的飲 食中限制乳糖和半乳糖的攝入量而代以其他的水 解蛋白，胎兒出生后禁用人乳和牛乳喂養，患兒 會得到正常發育。 現癥患者治療 例如：低苯丙氨酸飲食法治療苯丙酮尿癥患兒。 1818 基因治療（gene therapy） 基因治療就是運用重組DNA技術，將具有 正常基因及其表達所需的序列導入到病變 細胞或體細胞中，以替代或補償缺陷基因 的功能，或抑制基因的過度表達，從而達 到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。 1919 一、基因治療的策略 基因修正 基因替代 基因增強 基因抑制和（或）基因失活 2020 二、基因治療的種類 基因治療根據靶細胞的類型可分為 生殖細胞基因治療 體細胞基因治療 2121 基因轉移的途徑： 直接活體轉移（in vivo ） 回體轉移（ ex vivo ） //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 2222 三、適于基因治療的遺傳病 基因治療的必要條件： 選擇合適的疾病 掌握該病分子缺陷的本質 矯正遺傳病的治療（或正常）基因得到克 隆 克隆基因的有效表達 克隆基因的有效調節 可利用的動物模型。 2323 對于某一疾病進行基因治療的價值估價： 人群中的發病率； 疾病對病人的危害性； 患者對家庭和社會的影響； 其它治療方面的可用性。 2424 四、轉基因治療的技術考慮 靶細胞選擇 轉基因治療中的靶細胞選用應該是在體內能 保持相當長的壽命或者具有分裂能力的細胞，這 樣才能使被轉入的基因能有效地、長期地發揮“治 療”作用。 載體選擇 常用的有質粒、病毒載體。在選擇載體時， 需要考慮的是載體對機體的毒性、載體所攜帶的 轉錄啟動子啟動轉錄的效率、載體對靶細胞的轉 染效率等。 2525 轉基因過程中注意事項 必被轉基因在靶細胞中具有適當的表達效率； 被轉基因的表達必須受到嚴格的調控； 大片段基因的轉染以及不分裂細胞的轉染都需要 特別的考慮，否則難以達到預期效果。 2626 五、基因治療的臨床應用 目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病 疾 病 傳遞的基因或產物 靶細胞或組織 載 體 -抗胰蛋白酶缺乏癥 -抗胰蛋白酶 呼吸道 脂質體 慢性肉芽腫 P47PHoX 骨髓細胞 逆轉錄病毒 囊性纖維化 囊性纖維化跨膜調節蛋白 呼吸道 腺病毒/脂質體 腺伴隨病毒 家族性高膽固醇血癥 低密度脂蛋白受體 肝細胞 逆轉錄病毒 范可尼綜合征 互補組C基因 造血祖細胞 逆轉錄病毒 高雪病 葡糖腦苷脂酶 周圍血細胞 逆轉錄病毒 或造血干細胞 享特綜合征 艾杜糖醛酸-2-硫酸 淋巴細胞 逆轉錄病毒 腺苷脫氨酶缺乏 腺苷脫氨酶 淋巴細胞 逆轉錄病毒 引起的免疫缺陷病 2727 目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病 腺苷脫氨酶（adenylate deaminase，ADA）缺乏癥 分離病人外圍血T淋巴細胞體外培養IL-2 等促細胞生長因子刺激細胞生長T淋巴細胞分 裂含正常ADA基因的逆轉錄病毒載體LASN 導入細胞回輸病人 2828 ADA基因治療中應用的ADA轉移和表達載體結構 ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多 聚腺苷酸；+示包裝信號；SV示SV40啟動子和增強子 2929 血友病B 轉錄病毒載體轉移因子基因至病人皮膚成纖維細胞中， 產生了高滴度有凝血活性的因子蛋白，回植入病人皮內。 凝血因子cDNA轉移和表達載體結構圖（PXL-J） SO為SV40病毒復制起始點；PBO為PBR322復制起始點 3030 六、轉基因治療的問題與危險性 導入基因的持續表達 導入基因的高效表達 安全性問題 3131 The End //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy/h