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文檔簡介
慢性腎臟病診療規范2023版
慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)已成為世界性的公共健康問題,隨著人們生活水平的提高以及
壽命的延長,CKD的發病率和死亡率有增無減。CKD患者最終會進展至終末期腎病(endslagerenal
disease,ESRD),需要長期依賴透析或腎移植維持生命,不僅嚴重降低患者的生活質量,也給社會和家庭帶
來了沉重的經濟負擔。
【定義和分期】
2001年,美國腎臟病基金會-腎臟病預后質量倡議(NationalKidneyFoundationKidneyDiseaseOutcomes
QualityInitiative,NKF-KDOQI)首次提出“CKD”概念,并在2002年發布了關于CKD定義、分期、評估的
指南,這對于CKD的診療和管理產生了深遠的影響。NKF-KDOQI指南里具體定義為:①腎臟損傷(腎臟結
構或功能異常)23個月,可以有或無腎小球濾過率(GFR)下降,臨床上表現為病理學檢查異常或腎損傷(包括
血、尿成分異常或影像學檢查異常);②GFR<60ml/(min-1-73m2)M3個月,有或無腎臟損傷證據。同時,
根據腎小球濾過率(glomerularfiltrationratc,GFR)水平,將CKD分為1~5期。
2009年和2012年,改善全球腎臟病預后組織(KidneyDiseaseimprovingGlobalOutcomes,KDIGO)對
CKD的定義和分期作了進一步修改,將尿蛋白含量作為判析預后的新增指標,并將CKD3期細分為
CKD3a[GFR45-59ml/(min?)]和CKD3b[GFR30?44ml/(min?1.7311?)]兩個階段(表17-3-0-l)o
表17-3-0-12012年KDIGO指南中CKD分期
持續性蛋白尿分層[尿白蛋白/肌酹(尿ACR)]
A1A2A3
指標輕度至中度中度增加重度增加
<30mg/g30~300mg/>300mg/g
(<3mg/mmog(>30mg/mmol)
Gi正常或升高
低危中危高危
G2輕度下降60
GFR/(ml?
G3輕度至中度45中危高危
min1?
G3中度至重度30高危
1.73m*2)極高危
G4重度下降15極高危
極高危
G5腎衰竭<1
【流行病學】
2012年一項流行病學研究調查了中國13個省市4.7萬余人群,發現中國CKD的患病
率是10.8%,2015年中國腎臟疾病監測網絡(ChinaKidneyDiseaseNetwork,CK-NET)數據顯
示,全國住院患者中CKD的發病率約為4.8%,合并有糖尿病和高血壓的患者其CKD的發
病率更是高達13.9%和11.3%,_i.CKD占比隨著年齡的增長而增加。
【病因】
CKD的病因在西方國家以繼發性因素為主,糖尿病和高血壓為兩大首位病因。我國
CKD病因仍以IgA仔病為主的原發性腎小球腎炎最為多見,其次為糖尿病皆病、高血壓腎
損害、狼瘡性腎炎、梗阻性腎病、多囊腎等。盡管中國的糖尿病和高血壓在過去的15-20
年呈現迅速增長趨勢,但是目前對中國CKD人群構成的影響還需要大約10年的時間,
【發病機制】
CKD,患者的腎臟損傷往往持續講展,導致腎單位和腎功能不可逆的喪失,最終導致
ESRD.其致病機制復雜,至今仍未闡明。除原發病因、各種腎臟疾病特異性的病理生理改變
之外,還存在一系列共同機制,包括腎小球高濾過、矯枉失衡、仔小管高代謝、蛋白尿、
尿毒癥毒素等學說。此外,各種牛.長因子和血管活性物質在CKD進展中的作用越來越被
認識。
(■)腎小球高濾過學說1986年Brenner等證實,健存腎單位存在腎小球濾過率增高
(高濾過)、血漿流量增高(高灌注)和毛細血管跨膜壓增高(高壓力),即著名的“三高
學說”或“腎小球高濾過學說”,其機制主要是殘余腎單位入球小動脈較出球小動脈擴張
更加顯著所致。在三高狀態下,腎小球顯著增大,進而牽拉系膜細胞,使細胞外基質
(extracellularmatrix,ECM)大量積聚,會進一步加重仔小球損傷,最終發展為不可逆的腎
小球硬化。
(二)矯枉失衡學說慢性腎衰竭時體內某些物質的積聚,并非全部由于腎臟清除減少
所致,而是機體為了糾正代謝失調的種代償適應,其結果又導致新的不平衡。CKD患者
府鈉平衡的維持就是一個典型。在腎臟損傷早期鈉排泄減少,導致鈉及細胞外液潴留,血
壓升高,早期的高血壓有助于增加腎小球濾過及鈉的排泄,然而這種維持鈉平衡的矯枉失衡
終將導致容量依賴性高血壓。CKD進程中出現的鈣、磷代謝異常也存在矯枉失衡的現象,
但是該代償機制的不良后果是產生了繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(繼發性甲旁亢)、腎性骨
病、心血管疾病等多系統病變。
(二)腎小管損傷學說在CKD進程中,腎小管上皮細胞發生了炎癥反應以及上皮
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細胞向間充質細胞的轉分化過程(epilhelial-mesenchymaltransition,EMT),隨之產生多種生
物活性分子,導致間質炎癥和纖維化。腎小管上皮細胞上的天然免疫受體也會加重免疫反
應引起的壞死性炎癥。最新研究發現,煙酰胺腺瞟吟二核昔酸(NAD+)依賴的腎小管代
謝失衡也可能導致慢性腎臟病,進?步了解影響NAD+的生物合成可能為CKD的預防和
治療提供新的途徑。
(四)高血壓持續高血壓可導致腎功能減退,而腎功能進行性下降可導致血壓難以
控制,高血壓與CKD之間的因果關系有時很難確定,大量循證醫學證據表明血壓的良好控
制明顯延緩CKD進展。高血壓導致腎功能進行性下降的原因包括:首先,惡性高血壓損
傷入球小動脈及腎小球內皮細胞,甚至導致血管栓塞,直接造成腎功能下降;其次,高血壓引
起腎小球缺血性損傷,引起腎功能進行性減退。
(五)蛋白尿研究表明,蛋白尿不僅僅是腎小球疾病最常見的臨床表現之一,而且
?是?一個獨立的導致腎脯病變講展的決定因素。尿蛋白加重腎損傷的機制包括:①尿雷白對腎
小球系膜細胞和足細胞的毒性作用:大分子蛋白在系膜細胞中穿行可激活一系列信號通路,
使系膜細胞增生并分泌細胞外基質(ECM)成分,導致好小球硬化;②尿蛋白對近端仔小
管上皮細胞的直接毒性作用:大量蛋白質進入腎小管腔超過腎小管重吸收能力時,可引起
腎小管結構和功能的改變;③尿白蛋白通過損傷的腎小球內皮細胞發生滲漏,與腎小管上皮
細胞接觸可以改變其生物活性和生長特性,影響細胞因子及基質蛋白的表達,出現細胞轉
分化、凋亡等,導致腎小管-間質損害,腎功能持續減退。
(六)脂質代謝紊亂高脂血癥是慢性腎臟疾病的重要特征和獨M的危險因素之一。
高脂血癥引起腎損傷的主要機制是:①脂蛋白沉積「腎小球系膜區,刺激系膜細胞增殆和細
胞外基質產生,導致腎小球硬化;②血脂異常,尤其是氧叱型低密度脂蛋白增加導致血管活
性介質(包括內皮素-1、一氧化氮和血管緊張素D等)及炎癥因子大量釋放,不僅在動脈粥
樣硬化的致病過程中起著重要作用,而且通過損傷內皮細胞導致腎臟損傷;③增加腎小球
基底膜通透性,并通過產生具有細胞毒性的過氧化亞硝酸鹽而導致腎臟細胞凋亡,④過量的
游離脂肪酸可通過多種機制損傷足細胞、近端腎小管上皮細胞和間質組織,加重腎小球和
腎小管病變。
(七)尿毒癥毒素
I.小分子物質分子量<500,包括無機物質中的無機磷、氫離子、某些酸根(如SOT)
和有機物質中的尿素、肌酹、尿酸、服類、酚類和胺類等。尿素的神經毒性與其代謝產生
的顏酸鹽有關,后者可干擾高級神經中樞的整合功能。肌酎達到?定濃度時能引起細胞壽
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命縮短、溶血,還可以引起嗜睡、乏力等神經肌肉系統的功能異常。弧類毒素在積聚到一
定量時,可引起多系統損害。
2.中分子物質分子量為500-50。0,主要是一些多肽類物質,可引起周圍神經病變、尿毒
癥腦病、糖耐量異常,還對細胞生成、白細胞吞噬、淋巴細胞與纖維細胞增生有明顯的抑
制作用。
3.大分子物質分子量>5(X)00目前認為這些物質主要是一些內分泌激索,如生長激素、
甲狀旁腺激素(parathyroidhormone.PTH)、促腎上腺皮質激素、胰高血糖素、胃泌素及胰
島素等,其中以PTH和胰島素的細胞毒性作用最為突出。此外,P2微球蛋白引起全身性淀
粉樣病變已為人們所熟知,
(八)細胞介質、血管活性因子、生長因子等
1.促炎癥分子通過激活補體,亦或刺激局部淋巴細胞、單核/巨噬細胞和血小板聚集而
導致局部炎癥反應。
2.炎癥小體炎癥小體(inflammasome)是在胞質內組裝而成的多蛋白復合物,是宿主
先天防御免疫系統的關鍵組成部分。兒種類型的炎癥小體,如NLRP3、NLRP1、NLRC4
和AIM2已被確定,其中NLRP3是CKD的重要致病機制,也是潛在的治療新靶點。
3.血管活性物質血管緊張素II(AngD)作為縮血管物質主要是優先收縮腎小球出
球小動脈,增加腎小球跨毛細血管壓而損害腎小球,促進腎小球硬化。此外,AngH和醛固
酮還可以激活轉化生長因子-|3/Smad途徑、1型纖溶酶原激活物抑制劑及其他細胞因子,
加重腎小球、腎臟間質的損傷,該作用不依賴于其血流動力學效應。
4.生長因子主要介導腎組織損傷以后的過度修復,如轉化生長因子[3(transforming
growthfactor-0,TGF-[3)>血小板衍生生長因子(plateletderivedgrowth£actor,PDGF)和胰島
素樣生長因子1(insulin-likegrowthfactor,IGF-1)等均能直接刺激腎小球系膜細胞增生,分
泌ECM等。
5.ECM與蛋白酶正營情況下腎組織中蛋白和ECM處在個合成和降解的動態平衡狀
態F,在腎小球和腎小管一間質纖維化過程中,這種平衡往往被打破,即蛋白合成增加、各
種蛋白酶活性下降、ECM合成增多而降解不足。
(九)免疫系統改變免疫系統包括直接免疫和間接免疫作用,直接免疫介導的腎臟疾病
通常是針對杼臟抗原產生自身抗體的結果,如抗腎小球基底膜病中的IV型膠原。體內免疫
失衡會弓I起免疫細胞的持續性募集和腎臟損傷的加重,腎臟組織修復的不協調可導致腎
臟重要結構發生纖維化,引起腎功能減退。許多腎臟疾病還與年齡密切相關。
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(+)遺傳學背景在過去的數十年中,CKD相關基因以及基因變異的檢測方法有了長足
的進步,主要的突破包括:我脂蛋白LKapolipoproteinLI,AP0L1)與非糖尿病腎病的關聯、
糖尿病腎病相關基因和常染色體顯性遺傳的腎間質病變等。
【臨床表現】
腎臟作為機體重要的排泄器官和內分泌器官,具有強大的代償功能,CKD早期仍然能
夠保持對毒素?、代謝產物、體液和溶質的有效清除,維持內環境的穩定,臨床上可無明顯
癥狀。只有當腎功能進行性下降,健存腎單位的代償能力不能滿足機體最低需求時,才會
出現明顯的臨床癥狀,即氮質血癥或尿毒癥時涉及全身多系統的功能失調或障礙。
(一)水、電解質、酸械平衡紊亂CKD早期這些代謝紊亂并不十分明顯,當腎功能喪
失約70%時,可能會有部分水、電解質、酸堿平衡紊亂,若腎功能繼續下降,則出現明顯
的臨床表現。
I.水代謝既可表現為水潴留,也可出現脫水。腎功能減退導致尿液濃縮稀釋功能障礙,
臨床表現為多尿、夜尿增多。當患者伴有急性疾病或精珅障礙至飲水量下降或水需求增加,
如發熱等非顯性失水增加以及嘔吐、腹瀉等,可出現脫水、血容量不足,使腎功能進一步
惡化。
2.鈉代謝在飲食鹽負荷和心血管系統穩定的情況下,腎小球濾過液中約99%的鈉由腎
小管重吸收入血,并隨飲食鈉負荷不同而有所變化。腎衰竭時腎小球鈉濾過下降,表現為
鈉潴留,直接導致細胞外容量增加和心血管負荷增加,進而提高心排血量,促使腎小球鈉
濾過代償性增加;同時,機體產生多種適應性利鈉物質;如地高辛樣利鈉因子、心房鈉尿肽
等),抑制腎小管對鈉的重吸收。
3.鉀平衡腎臟是機體排鉀的主要器官,經皆小球淀過的鉀幾乎100%在亨利祥之前的好
小管被重吸收,尿中出現的鉀都是經遠端腎小管排泌。正常情況下腎臟排鉀分數可達100%
以上,只有在嚴重腎功能減退或突然少尿情況下,才會出現鉀潴留。部分患者可出現頑固性
高鉀血癥,其原因是鹽皮質激素產生不足或功能障礙,如合并原發性或繼發性腎上腺功能
不全,或應用藥物抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(rcnin-an-giotcnsin-aldosteronc
system,RAAS)等,可伴有輕度IV型腎小管酸中毒。
4.磷代謝磷代謝紊亂主要表現為高磷血癥、繼發性甲旁亢、活性維生素D3作用抵抗、
異常FGF23(成纖維細胞生長因子23)升高等,共同導致慢性仔臟病礦物質和骨代謝異常
(chronickidneydisease-mineralandbonedisorder,CKD-MBD)臨床綜合征群。高磷血癥可誘
發異位鈣化和多組織損害。
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5.鈣代謝腎功能減退可導致低鈣血癥,進而引起神經肌肉應激性增加,是患者手足搐
搦等癥狀的常見原因。少數CKD患者還可發生高鈣血癥,原因如骨髓瘤、原發性甲旁亢、
維生素D毒性等。
6.鎂代謝CKD患者可以出現高鎂血癥,因腎小球濾過減少所致,但在GFR下降至
30nJ/min之前,各種腎齒外適應性改變仍可維持鎂的代謝平衡。當患者血清鎂濃度
>1.64mmol/L時,可出現嗜睡、言語障礙、食欲不振等癥狀;當血鎂>2.05mmol/L時,可
明顯抑制神經肌肉功能,出現昏睡、血壓下降、腱反射減弱和肌無力;若血鎂濃度進一步升
高,則出現心動過緩、房室傳導或心室傳導阻滯,嚴重者可致心搏驟停。
Z代謝性酸中毒CKD早期患者體內酸中毒并不明顯,一系列腎內外代償性機制可維持
pH在正常范圍內。慢性酸負荷則動員體內堿貯備,主要是骨骼系統,表現為成骨細胞活性
降低,破骨細胞活性增加。急性酸中毒最主要的危害是心血管系統和中樞神經系統功能障礙,
可產牛致死性室性心律失常、心肌收縮力降低以及對兒茶酚胺反應性降低。
(二)糖、脂肪、蛋白質和氨基酸代謝障礙
I.糖代謝障礙CKD患者多存在糖代謝紊亂,機制包括胰島素抵抗、肝臟葡萄糖輸出增
加、胰島素分泌異常、腎臟對胰島素清除下降等。
2.脂肪代謝障礙CKD患者常有高甘油三酯血癥及高膽固醇血癥,高脂血癥的產生與脂
解酶活力的下降、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)清除減慢、載脂蛋白分布譜改
變有關。
3.蛋白質和氨基酸代謝障礙CKD患者常表現有蛋白質、氨基酸合成下降、分解代謝增
加及負氮平衡,是CKD患者蛋白營養不良和死亡率增加的重要因素。
(三)各系統功能障礙
1.消化系統消化系統癥狀是CKD最早和最突出的臨床表現,患者可出現食欲減退、惡
心、嘔吐、腹瀉等。口腔炎、口腔黏膜潰瘍在尿毒癥時亦不少見,患者可有口臭、呼出氣
體中有尿味和金屬味。部分患者還可出現胃或I二指腸潰瘍,經內鏡證實的潰瘍病發生率
可達60%以上。
2.心血管系統心血管系統疾病是CKD患者最常見的并發癥和死亡原因,包括高血壓、
動脈粥樣硬化、心肌病、心包炎和心功能不全等,涉及血管和心臟的各種病理改變。
⑴高血壓:CKD患者高血壓發生率達80%以上,且多數作為CKD的首發臨床表現。
需要腎臟替代治療的患者幾乎均有高血壓。CKD患者商血壓的發病機制主要包括:①鈉平
衡失調:CKD時腎臟排鈉能力受損及鈉攝入相對過多易導致鈉潴留,機體細胞外液總量增
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加,血壓升高;②內源性洋地黃類因子增加:這是機體充鈉潴留的代償反應,可抑制腎小管
上皮細胞Na+K-ATP酶,減少腎臟鈉重吸收;③RAAS及交感神經系統的激活:CKD患者血
循環中往往存在高水平的腎素、醛固酮及去甲腎上腺素,不僅導致血管收縮,還抑制擴血管
物質如?氧化氮的產生;④腎臟分泌的抗高血壓物質減少:如前列腺素(PGE2、PG[2)、
激肽和腎髓質降壓脂質等。
⑵動脈粥樣硬化:動脈粥樣硬化一方面會引起動脈結構的重塑,包括彌漫性擴張、肥
大和大中小動脈僵硬;另一方面可引起心臟結構改變、心肌供血不足,如左心室肥大和心內
膜下心肌血流量下降。
⑶心肌病:亦稱尿毒癥性心肌病,是指尿毒癥狀態下特異性心肌功能障礙,特征性病
理變化是心肌間質纖維化,臨床表現為左室肥厚和左室舒張功能下降、充血性心力衰竭等。
(4)心包炎:心包炎可分為尿毒癥性心包炎和透析相關性心包炎,前者主要發生于透析
前或透析早期階段,由尿毒癥本身代謝異常引起:后者不能與誘析不充分致體液及某叱毒素
特別是中分子物質和PTH等蓄積有關。兩類心包炎病理上都表現為纖維素性心包炎,伴
滲出、出血,可發展成包裹性纖維化、亞急性或慢性縮窄性心包炎。患者常有胸痛,臥位及
深呼吸時加劇,可有不同程度的房性心律失常,心前區可聞及粗糙的心包摩擦音或技及摩
擦感等心包積液體征,重癥者可發生心臟壓塞,因急性循環障礙致死。
⑸心功能不全:心衰是CKD患者死亡的重要原因,容量負荷過多、高血壓、心肌病、
心律失常、嚴重貧血、電解質代謝紊亂及嚴重代謝性酸中毒是最常見因素。另外,嚴重感
染、動-靜脈屢等亦會促進心功能不全。臨床常表現為心悸、氣促、端坐呼吸、頸靜脈怒
張、肝大及水腫,嚴重者出現急性肺水腫。透析治療清除容量負荷療效顯著,但正性肌力
藥物如洋地黃類強心藥療效差,且易在體內蓄積中毒。改善心臟前、后負荷藥物如多巴胺、
硝普鈉等有時能達到緩解癥狀的作用。
⑹心律失常:CKD患者心電圖檢查常有PR間期和QRS波延長,提示存在心內傳導障
礙,發生房顫、室性心動過速及室顏等風險比普通人群高2?3倍。原因可能與CKD患者
自主神經病變、心率變異卜.降有關,容量及電解質在血液透析前、后的急劇變化可能也是
原因,易導致心源性猝死。
3.呼吸系統CKD早期患者即可出現肺活量減低、限制性通氣障礙和氧彌散能力下
降,當發生代謝性酸中毒時可出現氣促,甚至發生Kussmaul呼吸。患者進入尿毒癥期可出
現尿毒癥肺、尿毒癥性胸膜炎及肺鈣化,并且肺部感染發生率明顯增加。
尿毒癥性肺是指尿毒臟時胸部X線片.1:呈現以肺門為中心向兩側放射的對稱型蟠?蝶狀
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陰影。一般多見于尿毒癥晚期,臨床表現為咳嗽、血痰、呼吸困難,血氣分析與成人呼吸容
迫綜合征極相似,其診斷必須首先排除肺炎、結核等。
尿毒癥性胸膜炎可發生于單側或雙側,致病原因包活多種因素,如尿毒癥毒素可使胸
膜毛細血管通透性增加,充血性心力衰竭可致胸腔積液,血小板功能障礙,血液透析時應用
肝素致胸腔內出血等。
肺鈣化是礦物質代謝紊亂引起的轉移性鈣化在肺部H勺表現,病理上可見肺泡間隔鈣質
沉著,亦可見于支氣管壁和小動脈壁。肺泡間隔增寬進而纖維化,肺組織變硬,重量增加
鈣化。臨床上主要表現為干咳、氣短,血氣分析中PaO2及動脈氧含量下降,下降程度與
肺鈣化范圍或程度呈線性相關。
近年來尿毒癥患者肺結核的發生率較?般人群有增高趨勢,常伴有肺外結核,如淋巴
結、肝臟、骨骼及血行播散性肺結核,若不及時治療易致死亡。應用痰結核菌PCR檢查和
測定血結核菌素純蛋白衍牛物(PPD)可明顯樨高診斷率。
4.神經系統CKD患者神經系統病變主要包括卒中、中樞認知功能障礙、周圍神經病變
和睡眠障礙等。在卒中類型上,80%以上為缺血性病變,其余為出血性病變。中樞神經系統
病變早期常表現為功能抑制,如疲乏、注意力不集中、失眠;病變進展后會出現行為異常、
抑郁、記憶力減退,判斷力、定向力和計算力障礙,同時可伴發神經肌肉興奮癥狀,如肌
肉顫動或痙攣、呃逆、拍搐;晚期則表現為抑郁或躁狂、精神錯亂、幻覺等,可■出現肌陣
李、震顫和亨廷頓舞蹈癥,甚至昏迷。嚴重者稱為尿毒癥腦病,與患者的死亡率、住院率
增加及無法繼續透析治療有密切關系,顯著降低患者生活質最。周圍神經病變常見下肢疼
痛、灼痛和痛覺過敏,運動后消失,故患者常活動腿,稱為不寧腿綜合征。
5.血液系統血液系統異常可表現為貧血、出血傾向、血栓傾向以及白細胞異常,偶有
紅細胞增多。
貧血是CKD最常見的并發癥,表現為正細胞正色素性貧血,若缺鐵明顯,也可出現
低細胞低色素性貧血。貧血在腎功能減退早中期cGFRy60nM山山?L73nF)時開始出現,當。
6-FR<30ml/(min-L73m2)癥狀明顯,故KDIGO指南建說從CKD3期開始定期篩查。
CKD患者貧血的原因包括:①腎臟合成分泌紅細胞生成素(EPO)功能相對不足,循環中
存在抑制EPO生成的物質,骨髓EPO受體后缺陷等;②紅細胞膜鈉泵受抑制、微血管病、
戊糖旁路代謝受損、G6PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏、氧化劑應用、透析液中含有氯
胺、低磷血癥引起紅細胞僵硬、脾功能亢進和血中鋁、銅濃度過高引起的紅細胞壽命縮瘡;③
葉酸、維生素BQ、維生素D3不足及蛋白質營養不良;④失血過多,如胃腸道慢性失血、
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血液透析慢性失血、過多抽血檢驗等;⑤甲狀旁腺功能亢進、慢性感染、炎癥等;⑥鐵、鐵
調蛋白代謝異常;⑦藥物:如腎素-血管緊張素系統(renin-angiolensinsystem,RAS)抑制劑
等。
臨床癥狀取決于貧血的程度和發病速度,主要是過度代償引起高動力學狀態的?系列
表現,如心率加快、心排血量增加、心肌前負荷和收縮力增加,長期可致心肌增厚和血管擴
張,是影響患者生活質量和死亡的重要危險因素。出血傾向是尿毒癥患者常見合并癥,一
般為輕度出血,重者亦可出現出血性心包炎、腹膜后、胃腸道甚至顱內出血。出血機制尚
不清楚,主要因血小板功能障礙,如血小板第三因子活性下降、血小板膜糖蛋白GPIHb/n
a復合物活性受損、血小板貯存缺乏及血小板產生TXAX血栓素A?)減少等。
6.運動系統尿毒癥晚期常有肌病,表現為肌無力,以近心端肌肉受累為主,可有舉臂
或起立困難、企鵝樣步態等表現。電生理發現肌細胞靜息電位降低,動作電位時程縮短,
與細胞內離子濃度變化有關。患者可伴有骨痛、自發性骨折、關節炎和關節周圍炎、肌腱
斷裂等改變。兒童常有生長發育遲緩及佝僂病表現,成人亦可發生腰椎側突或脊柱后突等骨
骼畸形。
仔性骨病也稱腎性骨營養不良,骨活檢可顯示從高轉運(如大量破骨細胞、成骨維胞及
骨細胞)到低轉運(如破骨細胞及成骨細胞數量減少,脫鈣基質的聚集)多種不同病理特征。
高轉運骨病患者循環中PTH水平顯著升高,而低轉運骨病患者僅表現為PTH水平輕度升
高或降低.第三種病理類型為混合型,以甲狀旁腺功能亢進及骨礦化不全為特征,升高的
PTH可激活破骨細胞減少骨量,因同時存在骨礦化異常,加重骨纖維化程度。
7.皮膚變化皮膚瘙癢也是CKD常見的并發癥,其發生與繼發性甲狀旁腺功能亢進、
皮膚鈣沉積有關,高濃度尿素在皮膚形成尿素霜也有可能參與。此外,尿毒癥患者可因貧血
出現面色蒼白或呈黃褐色,這種膚色改變曾被認為是尿素增加之故,現已證明由黑色素引
起,成為尿毒癥患者特有面容。
免疫系統CKD患者對各種感染易感,其原因除了白細胞尤其是多形核白細胞
(polymorphonuclearleukocyte,PMN)功能障礙外,還存在淋巴細胞和單核細胞功能缺陷。
PMN功能障礙的原因包括:①鐵負荷過多,可明顯抑制PMN吞噬功能,CKD患者補鐵時
應避免鐵過量;②繼發性甲旁亢致細胞內鈣增多,可抑制PMN吞噬和糖代謝能力,給予
l,25(OH)2Vit6和鈣通道阻滯劑治療可望改善;③營養不良;④透析期間應用生物不相容性
膜,使PMN在肺臟中積聚導致低PMN血癥,抑制PMN活化及其與血管內皮黏附功能,造
成殺菌能力下降;⑤尿毒癥毒素抑制PMN功能;⑥體內慢性炎癥狀態。
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9.內分泌系統仔臟本身是重要的內分泌器官,參與多種內分泌激素的調節,也是體內許
多激素作用的靶器官。CKD時除腎臟產牛?的內分泌激素如EPO、活性維生素D等減少外,
幾乎體內所有內分泌器官都有分泌及功能障礙,包括性腺、胰腺、甲狀腺、腎上腺、下丘
腦-垂體軸,以及甲狀旁腺代謝。
【診斷】
CKD的診斷及預后評估需要密切結合患者的臨床病史、體格檢查和血、尿液檢查結果。
當疑診為CKD時,應注意詢問有無高血壓、糖尿病、高尿酸、異常脂質血癥等病史,尿檢
異常史,可能影響腎臟功能的藥物應用史,有無腎臟及尿道手術史,以及CKD的家族史。
體格檢查包括立臥位雙上肢血壓的測定,尋找可能提示CKD的相關體征,如外周水腫等。
具體的診斷過程見圖17-3-0-1?
圖17-3-0-1CKD診斷流程
CKD.慢性腎臟病;尿ACR.尿白蛋白/肌酹。
CKD的診斷應注怠下面幾個問題:
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⑴基礎疾病的診斷:可通過病史詢問、體檢及實驗室檢查而確定,某些影像學檢查如
B超、X線造影、MRI及CT等對確定原發病甚有幫助。基礎疾病的診斷在CKD早期相對
容易,必要時可行腎穿刺活檢以明確。尿液鏡檢很重要,紅細胞管型往往提示腎小球腎炎,
尿白細胞及細顆粒或粗顆粒管型多提示間質性腎炎,尿嗜酸性細胞陽性多提示藥物反應導
致的腎臟間質損傷。檢測尿中蛋白總量時應準確收集24小時尿液。
⑵盡可能尋找引起腎功能惡化的可逆因索,糾正這些因索有望恢復或改善腎功能,
常見的有:①血容量不足,包括絕對血容量不足和有效血容量不足,可由過度水鈉限制伴強
效利尿劑治療、消化道丟失如惡心、嘔吐、腹瀉等引起,尿電解質分析有助于診斷;②腎
毒性藥物,最常見的為氨基糖昔類抗生素、造影劑和前列腺素合成抑制劑,尤其在血容量
不足情況下使用更易發生;③尿路梗阻,包括腎內梗阻和腎外梗阻,前者主要由尿酸結晶
和大量本周蛋白沉積阻塞腎小管引起,后者主要由尿路結石、前列腺肥大或增生、泌尿系
及周圍組織腫瘤等導致:④感染,包括全身感染和尿路感染,往往會加重機體額外負荷,促
進腎功能惡化;⑤嚴重高血壓,包括原發性和繼發性高血壓,可引起腎小動脈尤其是入球小
動脈痙攣,造成腎血流量下降。高血壓還可引起心力衰竭,進一步引起腎血流量下降;⑥水、
電解質及酸堿平衡失調,失水或水過多、高鈉或低鈉血癥、高鉀或低鉀血癥均可促進腎功
能惡化,酸中毒即使處于代償期亦會加速腎功能減退進展;⑦高蛋白飲食和大量蛋白尿,均
為腎臟病進展的危險因素之二⑧充血性心力衰竭或心臟壓塞,可引起腎臟有效循環血容
量不足和腎淤血;⑨嚴重的甲狀旁腺功能亢進,CKD患者高磷飲食更易發生;⑩高分解代謝
狀態,如手術、消化道出血、大劑最激素沖擊治療二發孤等。
(3)明確CKD分期,制定不同的治療計劃:臨床上普遍采用KDIGO指南推薦的CKD
分期方案,由于腎臟存在很強的代償功能,只有當腎功能丟失超過50%后才會出現血清肌
酹水平的異常升高。此外,受自身可變因素的影響,血清肌酹難以作為腎功能改變的早期
評估指標。H前常用的各種eGFR公式可用以評估不同種族、人群的腎功能,MDRD改良公
式及CKD-EPI公式臨床使用較多。
【治療】
CKD的治療應注意五個方面:一是要早期篩查,做到早發現、早預防和早治療,從而
避免或者延緩CKD的進展;二是要重視對原發病和危險因素的治療,這是控制和阻止慢性
腎臟病進展、保護籽臟功能的關鍵;三是要根據CKD分期選擇不同的防治策略,進一步
延緩腎功能減退的進展、減少并發癥、提高患者生活質量;四是營養治療,臨床上需要根
據患者腎功能水平、病因、營養狀況、攝食及消化能力、飲食習慣等制訂營養干預方案,
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盡量做到合理化和個體化;五是并發癥的治療,隨著CKD的進展,各種并發癥隨之而來,
包括心腦血管疾病、貧血、高血壓、慢性腎臟病礦物質和骨代謝異常(CKD-MBD),水、電
解質紊亂和酸堿平衡失調等,如何更好地預防和治療這些并發癥將顯著改善CKD患者的
預后。
(一)CKD篩查鑒于大多數CKD患者沒有任何臨床癥狀,尤其是早期階段,因此CKD
篩查對早期發現疾病就顯得格外重要,篩查指標包括血清肌酹和尿白蛋白/肌酹(ACR)的檢
測。臨床危險因素包括糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病、系統性感染(HIV、乙肝病毒等)、
腎毒性藥物(非笛體抗炎藥、中藥等)、反復尿路感染、腎結石、尿路梗阻、惡性腫瘤、肥
胖、腎實質減少(腎切除、出生低體重等)、AKI病史、吸煙、靜脈吸毒和家族性腎臟病史
等。遺傳學危險因素包括AP0L1危險等位基因、鐮狀細胞病、多囊腎、Alport綜合征、先
天性腎臟和尿路異常及其他家族性因素。
(二)去除誘因和原發病的治療對于初次診斷的CKD患者,必須積極重視原發病的診斷
和治療,同時應積極尋找誘發腎功能不全加重的各種因素,給予合理糾正。
I.糖尿病的治療在全球范圍內,糖尿病仍然位列CKD原發病的第一位,因此糖尿病
的優化管理非常重要。首先,血糖控制能顯著延緩CKD的進展,大多數指南建議糖化血
紅蛋白(HbAlc)應控制在7%左右。其次,口服降糖藥必須根據腎功能調整劑量,盡量避免
使用依賴腎臟清除的藥物,如格列本B。通過肝臟清除或者部分通過腎臟清除的藥物,如二
甲雙肌、二肽基肽酹*DPPM)和鈉-糖協同轉運子-2(SGLT-2)抑制齊I」,則需要減量使用。
對于尿蛋白顯著增加的患者,應考慮使用SGLT-2抑制劑。卡格列凈(canagliflozin)臨床研
%(CREDENCE)納入了4401例接受血管轉換酶抑力劑(angiotensinconvertingenzyme
inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinreceplorantagonist,ARB)治療的2型
糖尿病伴CKDG2-3/A3期患者,與安慰劑組相比,卡格列凈治療組發生腎臟復合事件(血
清肌酎加倍、ESRD或者死于腎病和心血管疾病)的風險降低30惱即使在少量蛋白尿患者
中,應用這類藥物對心血管疾病亦有獲益。
2.腎毒性藥物所有CKD患者都應避免使用腎毒性藥物。造影劑腎病是臨床上常見的
腎損傷,等滲非離子型造影劑臨床使用相對?安全。CKD患者不推薦常規服用NSAIDs、尤其
是在服用ACEI或ARB藥物時。中草藥治療在國際上一直存在爭議,一些含有馬兜鈴酸或
慈晶的藥物已被證實會引起各種仔臟疾病。近年來已有多個病例報道和一些流行病學研究
顯示,質子泵抑制劑可能會引起急性間質性腎病。腎毒性藥物不僅可以直接損傷腎實質,
還可以影響腎臟氧合功能,如環抱素改變腎臟氧供、滲透性利尿藥增強腎小管轉運的氧消
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耗等,導致缺氧性仔小管損傷。
3,藥物劑量的調整隨著腎小球漉過率的下降,需要減少劑量的臨床常用藥物包括:大多
數抗生素、口服抗凝劑、加巴噴丁和普瑞巴林、胰島素、化療藥和麻醉劑等。
(三)CKD分期治療CKD治療應根據不同階段開展不同的階梯式治療策略。
I.CKD1-2期患者癥狀和并發癥往往不明顯,可能有相關繼發疾病的表現,努力查找原
發病因非常重要。應積極控制高血壓,優選血管緊張索轉換酹抑制劑(ACEI)/血管緊張素
ATI受體阻斷劑(ARB),大多需要聯合降壓。治療原發病,降低蛋白尿,延緩好功能進展。
2.CKD3期該期患者比較關鍵,大多數已得到明確診斷,相關并發癥及心血管事件開
始出現,特別是CKD3b期患者。此時除了尋找可治療的病因外,糾正可逆因素、預防/延緩
腎功能進展、減少心血管風險、治療貧血等并發癥是重點。
3.CKD4期此期患者的臨床表現更為明顯,危險性更高,隨訪頻率應增加,建議每3?6
個月講行一次,包括血牛化等椅杳。當GFR〈20ml/(min?1.73m?)時,應啟動腎臟替代治療前
期準備。該階段應積極治療CKD并發癥,包括高血壓、繼發性甲狀旁腺功能亢進、酸中
毒、仔性貧血、尿毒癥癥狀等。
4.CKD5期當GFR<15ml/(min-1.73m2)時患者尿毒癥癥狀更加明顯,應給予腎臟替
代治療治療,目的是延長壽命,提高尿毒癥患者的生活質量,并促進康復與回歸社會。
(四)營養治療營養治療及飲食管理能否延緩CKD進展?直存在爭議,近年來數個大
型臨床試驗也得出模楂兩可的結論。鑒于仝世界大約10%的成年人患有CKD,再考慮到維
持性透析治療和腎移植的超高費用,越來越多的臨床醫師和患者把營養治療作為CKD重
要的管理策略之一。
I.應對CKD患者進行營養狀況監測和評估,包括生化檢測、人體學測量、身體成分分
析及飲食評價等。一般建議對于CKD4-5期的患者開始評估營養不良的風險,穩定的血液
透析患者和腹膜透析患者建議2~3個月評估一次。
2.糾正代謝性酸中毒,靜脈血中碳酸氫鹽濃度應維持在正常范圍內。
3.蛋白飲食攝入的管理。KDIGO指南建議CKD4-5期的患者飲食蛋白質攝入量應控
制在0.8-1.0g/(kg?d),在持性血液透析患者在1.1-1.4g/(kg?d),腹膜透析患者在1.0-
1.2g/(kg-d'目前沒有證據表明低蛋白飲食更適合進展期的CKD患者。值得注意的是,在
低蛋白飲食的同時必須補充充足的能量,根據年齡和是否從事體力活動,熱量的攝入需要
維持在30?40kca]/(kg?d)。當患者合并而分解狀態的急性疾病時,蛋白入量應增加至1.3g/(kg
?d);維持性腹膜透析患者推薦蛋白入量為121.3g/(kg?d)o5O%飲食蛋白應為高生物價蛋
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白。
4,微量元素的補充對于CKD患者,KDIGO指南建議鈉的攝入量應控制在90mmol(2g,
對應的氯化鈉是5g)以內。
5.其他營養支持由于CKD患者實際蛋白攝入量大多超過指南的推薦量,所以指南并
不推薦常規服用各種合成蛋白質(anabolicagents)。但是如果出現難以控制的營養不良,口
服營養補充劑(oralnuiritionalsupplements,ONS)、腸內營養支持和腸外營養支持都可以考
慮。
(五)并發癥治療
1.高血壓的治療嚴格控制血壓是延緩慢性腎臟病進展、降低心血管事件及死亡風險
的最重要措施。2012年KDIGO指南建議,無論是糖尿病還是非糖尿病引起的CKD.當尿
ACR<30mg/g(或同等水平)時,血壓應控制在W140/90mmHg(ImmHg=0.133kPa);當尿
ACRM30mg/g時,血壓需要控制I在W130/80mmHgo控制血壓的非藥物措施包括限鈉飲食、
降體重、適當鍛煉等;降壓藥物包括ACEI、ARB、利尿劑、鈣通道阻滯劑(calciumchannel
blocker,CCB),B受體阻滯劑、a受體阻滯劑、血管擴張藥及中樞降壓藥等,在單用上述藥
物仍不能有效控制高血壓時,可考慮多種降壓藥物聯合使用。
應用ACEI和/或ARB時需注意以下幾點:①應用初期應嚴密監測腎功能,部分腎臟病
患者會出現腎小球濾過率下降致血肌醉上升,少數甚至出現急性腎損傷。一般用藥后1~2
周內血清肌酹上升和/或內生肌酹清除率卜.降小于30%,可在嚴密監測腎功能情況卜.繼續
應用;如果血清肌酹上升和/或內生肌酹清除率下降超過30%,應立即停藥;②應用ACEI
類藥物可能產生咳嗽、皮疹、味覺異常及粒細胞減少等不良反應,這主要與ACEI導致體
內激肽類和P物質增加有關,如果癥狀嚴重、難以耐受應立即停藥;③ACEI或ARB均可能
引起高鉀血癥,應定期復查電解質;④研究證實ACEI和ARB聯合應用比單獨應用具有更
顯著的降低尿蛋白的作用,但不推薦用于老年、明顯心血管疾病的患者;⑤ACEI/ARB在下
列情況下應盡量避免使用.雙側腎動脈狹窄、存在明顯血容量不足臨床表現、使用非笛體
抗炎藥,以及血肌串下水平高于265.2mmol/L(3mg/d1)的患者。
鈣通道阻滯劑(CCB)在治療高血壓中的療效已被臨床廣泛認可,對延緩腎功能減退也
有一定療效。應用CCB時也應注意藥物不良反應,如非二氫毗睫類CCB導致的心動過緩;
二氫毗睫類CCB導致的水腫(多發生于踝部,與擴張毛細血管前小動脈而不擴張小靜脈相
關)和反射性心動過速等。
B受體阻滯劑在高血壓合并心肌梗死的患者中能減慢心率、抑制心肌收縮力、降低心
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肌氧耗、縮小梗死面積,從而保護缺血心肌,提高室鼓閾值,降低死亡率。應用B受體阻
滯劑不要突然停藥,以免造成血壓反跳。同時要根據B受體阻滯劑的藥理學特點,給予個
體化治療,通常從小劑量給藥開始。
CKD患者常常需要多種降壓藥物聯合治療,且用藥劑量顯著高于原發性高血壓患者。
應用利尿劑時應注意:①當GFR<30ml/min時,廛嗪類利尿劑療效差,應更換為祥利尿劑;②
隨著腎功能不全的進展,往往需要更大劑量的祥利尿劑(如80~I6()mg哄塞米)來減輕CKD
患者過多的容量負荷,祥利尿劑有助于維持CKD晚期患者皆臟血流,但易導致低鉀血癥,
應用時要注意血電解質的變化;③保鉀利尿劑容易出現高鉀血癥,仔功能不全患者應慎用。
2.貧血的治療CKD相關貧血的定義是成年人血紅蛋白(hemoglobin.Hb)男性vl3g/dl、
女性(12g/dl°2012年KDIGO組織發布了針對CKD相關貧血的指南,為臨床實踐提供了
參考。
(1)貧血的評估:無論CKD分期和患者年齡,一旦出現貧血,就要開始臨床評估,包括
全血細胞檢測(血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數和網織紅細
胞計數等)、血清鐵蛋白、血清轉鐵蛋白飽和度(iransferrinsaturation,TSAT)>血清維生素
B12和葉酸水平等。
⑵鐵劑的使用:眾多研究顯示,合理的鐵劑使用可以使CKD患者獲益,包括避免輸血、
減少促紅素的劑量和改善癥狀等。對于未接受鐵劑或紅細胞生成素刺激劑(ESAs)治療的成
年CKD貧血患者,當TSATW30%、鐵蛋白w50()ng/ml,口:嘗試使用靜脈鐵劑治療(在非透析
的CKD患者中,或可嘗試進行為期1~3個月的I」服鐵劑治療)。常用的鐵劑有:右旋糖酹
鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵等。臨床上應注意補鐵的不良反應,特別是過敏反應;需定期隨
訪鐵代謝指標,避免鐵過量。
(3)紅細胞生成素刺激劑(erythropoietinstimulatingagents,ESAs)的使用:ESAs是目前
CKD透析和非透析患者貧血治療的常規用藥,包括不同種類的促紅素制劑,含長效制劑。
在開始ESAs治疔前,應先處理所有可能糾正的貧血原因(包括鐵缺乏和炎癥狀態等對
于非透析的CKD患者,HbY0()g/L者不建議使用ESAs治療;Hb<100/L者,建議基于Hb卜.降
率、需要輸血的風險、與ESAs治療相關的風險以及貧血所致癥狀等情況,個體化決定是
否開始應用ESAs治療。對于CKD5期透析的患者,當Hb為907007.時,建議開始ESAs
治療,以免Hb下降至90g/L以下。對所有患者應避免使用ESAs將Hb濃度升高超過130
附L。
目前一些非促紅素類制劑也已進入臨床使用,包括EPO擬肽類及低氧誘導因于
15
(hypoxiainduciblefactor,HIF)穩定劑,2019年由中國學者牽頭多中心臨床試驗進行驗證的
HIF穩定劑在中國上市。立用HIF穩定劑治療CKD未透析患者貧血時,試驗組在服熱8周
后血紅蛋白水平顯著提升,上升幅度為(L9±1.2)g/dl,明顯優于對照組;在透析患者中也有類
似結果。HIF穩定劑由于其使用方便,不良反應較小,有望為CKD相關性貧血的治療帶來
獲益。
(4)輸血療法:對『ESAs治療無效或ESAs治療風險超過獲益的患者,或需要快速糾
正貧血以穩定患者病情或預先糾正Hb濃度時,進行紅細胞輸注的獲益可能超過相關風險。
3.礦物質和骨異常(mineralandbonedisorder,MBD)的治療CKD-MBD也是慢性腎臟
病的常見并發癥之一,主要表現為礦物質代謝紊亂、骨骼病變和/或血管及軟組織鈣化的一
組臨床癥候群,防治MBD是CKD管理的重要內容。2017年KDI-G0組織對CKD-MBD
臨床實踐指南進行了更新,為進一步規范化管理CKD-MBD提供了新的臨床依據。
(1)CKD-MBD的評估和診斷:甸■于成人患者,推薦從CKDG3a期開始監測血清鈣、
磷、甲狀〃旁腺激素(PTH)和堿性磷酸的水平,并且根據生化指標異常及其嚴重程度與CKD
進展速度來決定監測頻率。除了生化指標外,骨密度檢查可用于評估骨折風險,骨活檢可
以判斷腎性骨營養不良類型,側位腹部X線檢查及超聲心動圖檢杳有助于明確是否存在血
管鈣化和心臟瓣膜鈣化。
(2)CKD-MBD的治療:新近研究表明,血鈣、磷和PTH的管理應該同等重要。指南推
#CKDMBD治療目標是:①將過高的血磷降至接近正常范圍;②避免高鈣血癥;③對PTH
水平持續升高或持續高于正常值上限進行治療;④最終降低各種合并癥及死亡。治療方案
主要圍繞三個方面:①血磷的控制,包括飲食限磷及磷結合劑;②活性維生素D及其相關制
劑;③鈣敏感受體擬似劑,
血磷的控制主要遵循3D原則:限制飲食中磷攝入(diet)、藥物降磷(drug)和透析
(dialysis)。若限磷飲食難以達到理想血磷水平時,需加用磷結合劑。H前國內外常用的磷結
合劑包括碳酸鈣、醋酸鈣、司維拉姆及碳酸豳。對于接受降磷治疔的CKDG3a?G5D期成
人患者,指南建議限制含鈣、磷結合劑的使用。
此外,越來越多的證據表明高鈣血癥可顯著增加CKD患者心血管鈣化及死亡風險,對
于CKDG3a~G5D期患者需
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