毒理學試題及答案一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.關于半數致死量（LD??）的描述，正確的是：A.是指引起50%實驗動物出現陽性反應的劑量B.LD??越小，化學物質的急性毒性越強C.測定LD??時，實驗動物的種屬不影響結果D.LD??僅適用于急性毒性評價，無法反映慢性毒性2.下列哪種途徑是化學物質經皮膚吸收的主要限速步驟？A.表皮角質層B.真皮層C.皮下脂肪層D.毛囊與汗腺3.氰化物中毒的主要機制是：A.抑制細胞色素氧化酶，阻斷電子傳遞鏈B.與血紅蛋白結合形成高鐵血紅蛋白C.破壞紅細胞膜導致溶血D.抑制膽堿酯酶活性4.關于生物轉化的I相反應，錯誤的是：A.主要包括氧化、還原、水解反應B.由細胞色素P450酶系催化C.反應結果一定使化學物質毒性降低D.可為II相反應提供結合基團5.某化學物質的蓄積系數（K）為3，其蓄積毒性屬于：A.高度蓄積B.明顯蓄積C.中等蓄積D.輕度蓄積6.致畸作用的敏感期是：A.著床前期（受精后0-1周）B.器官形成期（受精后3-8周）C.胎兒期（受精后9周-出生）D.圍產期（出生前后）7.下列哪項不是致突變試驗的遺傳學終點？A.DNA完整性改變B.染色體數目異常C.蛋白質構象改變D.基因突變8.評價化學物質慢性毒性時，最關鍵的觀察指標是：A.體重變化B.死亡數C.器官系數（器官重量/體重）D.LOAEL（最低觀察到有害作用劑量）9.關于表觀分布容積（Vd）的描述，正確的是：A.Vd越大，化學物質在體內分布越局限B.Vd=體內總藥量/血藥濃度C.Vd僅反映血漿與組織間的平衡D.Vd與化學物質的脂溶性無關10.百草枯中毒的特征性損害是：A.急性腎功能衰竭B.肺纖維化C.心肌細胞壞死D.中樞神經系統損傷二、多項選擇題（每題3分，共15分，多選、少選、錯選均不得分）1.影響化學物質毒性作用的因素包括：A.化學物質的結構與理化性質B.暴露途徑與劑量C.實驗動物的種屬與性別D.環境溫度與濕度2.關于蓄積毒性試驗的描述，正確的是：A.固定劑量法適用于高毒性物質B.20天蓄積法通過計算蓄積系數評價蓄積性C.生物半減期法可反映化學物質在體內的蓄積速度D.蓄積毒性是慢性毒性的基礎3.致突變、致癌、致畸作用的共同點包括：A.具有劑量-效應關系B.可能存在閾值C.與DNA損傷相關D.可通過動物試驗預測4.有機磷農藥中毒的臨床表現包括：A.毒蕈堿樣癥狀（流涎、瞳孔縮小）B.煙堿樣癥狀（肌肉震顫、痙攣）C.中樞神經系統癥狀（昏迷、抽搐）D.遲發性神經毒性（肢體麻痹）5.毒代動力學的主要參數包括：A.生物利用度（F）B.清除率（CL）C.半衰期（t?/?）D.最大無作用劑量（NOAEL）三、名詞解釋（每題4分，共20分）1.半數致死量（LD??）2.生物轉化（biotransformation）3.蓄積毒性（cumulativetoxicity）4.表觀分布容積（Vd）5.遲發性神經毒性（delayedneurotoxicity）四、簡答題（每題8分，共32分）1.簡述影響化學物質毒性作用的主要因素。2.舉例說明生物轉化的兩相反應及其毒理學意義。3.急性毒性試驗的目的和基本步驟是什么？4.簡述化學致癌的多階段理論（啟動-促進-進展階段）。五、論述題（13分）某化工廠排放的廢水檢測出高濃度的重金屬鎘（Cd2?），請結合毒理學知識，論述鎘的毒性作用機制、主要靶器官及慢性暴露的健康危害。參考答案一、單項選擇題1.B（LD??是引起50%實驗動物死亡的劑量，其值越小，急性毒性越強；種屬影響結果；慢性毒性需通過長期試驗評價）2.A（表皮角質層是皮膚吸收的主要屏障，為限速步驟）3.A（氰離子與細胞色素氧化酶的Fe3?結合，阻斷電子傳遞，導致細胞內窒息）4.C（I相反應可能激活毒性，如苯并[a]芘經P450代謝為環氧化物后致癌性增強）5.C（蓄積系數K=1為高度蓄積，1<K≤3為明顯蓄積，3<K≤5為中等蓄積，K>5為輕度蓄積）6.B（器官形成期是胚胎對致畸物最敏感的時期，易發生結構畸形）7.C（致突變的遺傳學終點包括DNA損傷、基因突變、染色體畸變，不包括蛋白質構象改變）8.D（LOAEL是慢性毒性試驗中確定安全劑量的關鍵指標）9.B（Vd=體內總藥量/血藥濃度，Vd越大，分布越廣泛；與脂溶性正相關）10.B（百草枯選擇性蓄積于肺，引起肺泡上皮細胞損傷和肺纖維化）二、多項選擇題1.ABCD（所有選項均為影響毒性的因素，包括化學物本身、暴露條件、機體因素和環境因素）2.BCD（固定劑量法適用于低毒性物質；20天法通過計算蓄積系數K=LD??（1次）/LD??（累積）評價；生物半減期越短，蓄積越慢）3.ACD（致突變、致癌、致畸均可能無閾值（如遺傳毒性致癌物），三者均與DNA損傷相關，可通過動物試驗預測）4.ABCD（有機磷中毒包括急性膽堿能危象（毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞癥狀）和遲發性神經毒性（1-4周后出現））5.ABC（NOAEL是毒性評價指標，非毒代動力學參數）三、名詞解釋1.半數致死量（LD??）：在一定染毒時間內，引起實驗動物群體中50%個體死亡的劑量，是評價化學物質急性毒性的核心指標，單位通常為mg/kg體重。2.生物轉化（biotransformation）：化學物質進入體內后，在酶的催化下發生的代謝轉化過程，分為I相（氧化、還原、水解）和II相（結合）反應，目的是增加水溶性，促進排泄，但可能激活或滅活毒性。3.蓄積毒性（cumulativetoxicity）：化學物質反復或持續進入體內，其吸收速度超過代謝或排泄速度，導致在體內逐漸累積并引起毒性作用的現象，是慢性毒性的基礎。4.表觀分布容積（Vd）：理論上化學物質在體內均勻分布所需的體液容積，計算公式為Vd=體內總藥量/血漿藥物濃度，反映化學物質在體內的分布范圍（如Vd>體液總量提示分布至組織或脂肪）。5.遲發性神經毒性（delayedneurotoxicity）：某些化學物質（如有機磷農藥三鄰甲苯磷酸酯）在急性中毒恢復后1-4周出現的周圍神經和脊髓長束退行性病變，表現為肢體麻痹、運動障礙，與神經毒酯酶抑制相關。四、簡答題1.影響化學物質毒性作用的主要因素包括：（1）化學物本身因素：①結構與理化性質（如脂溶性越高，跨膜吸收越快；分子量越小，經皮吸收能力越強）；②不純物與異構體（如多氯聯苯的不同同系物毒性差異大）。（2）暴露條件：①劑量（關鍵因素，符合劑量-反應關系）；②途徑（經口<經皮<吸入，因吸收效率不同）；③時間與頻率（反復暴露易蓄積）。（3）機體因素：①種屬與品系（如大鼠對黃曲霉毒素B?敏感，豚鼠不敏感）；②性別（雌激素可能影響代謝酶活性）；③年齡（幼體代謝酶未成熟，老年體排泄功能下降）；④健康狀態（肝病患者解毒能力降低）。（4）環境因素：溫度（高溫促進皮膚血管擴張，增加吸收）、濕度（高濕促進經皮吸收）、聯合暴露（如乙醇可增強有機溶劑的肝毒性）。2.生物轉化的兩相反應及毒理學意義：I相反應（第一相）：主要為氧化、還原、水解反應，由細胞色素P450（CYP）、黃素單加氧酶（FMO）等催化。例如，苯并[a]芘（BaP）經CYP1A1氧化生成7,8-環氧化物，再經環氧化物水解酶（EH）生成7,8-二氫二醇，此步驟為激活過程，使BaP從無活性前致癌物變為近致癌物。II相反應（第二相）：為結合反應，將I相反應生成的極性基團（如-OH、-COOH）與內源性物質（如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽）結合，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）、磺基轉移酶（SULT）等催化。例如，對乙酰氨基酚（APAP）經UGT催化與葡萄糖醛酸結合生成無毒代謝物排泄；但若過量時，CYP2E1將APAP代謝為N-乙酰-對苯醌亞胺（NAPQI），超過谷胱甘肽（GSH）結合能力時，NAPQI與肝細胞蛋白共價結合，導致肝壞死。毒理學意義：兩相反應是機體的防御機制，多數情況下降低毒性（如APAP的正常代謝），但部分化學物經生物轉化后毒性增強（如BaP的活化），稱為代謝活化，是化學致癌、致突變的重要機制。3.急性毒性試驗的目的和基本步驟：目的：①確定化學物質的急性毒性強度（如LD??）；②觀察急性中毒表現（癥狀、死亡時間、靶器官）；③為亞急性/慢性毒性試驗設計提供劑量依據；④初步評價毒作用機制（如是否抑制特定酶）。基本步驟：（1）實驗動物選擇：常用大鼠、小鼠，體重18-22g（小鼠）或180-220g（大鼠），雌雄各半，數量每組10-20只。（2）染毒前準備：動物適應環境3-5天，禁食（不禁水）12小時。（3）染毒途徑：根據實際暴露途徑選擇（如經口灌胃、吸入、經皮涂抹）。（4）劑量設計：采用寇氏法或Bliss法，設置5-7個劑量組，劑量范圍覆蓋0%~100%死亡率（如10、30、90、270、810mg/kg）。（5）觀察與記錄：染毒后連續觀察14天，記錄中毒癥狀（如震顫、抽搐）、死亡時間、剖檢病變（如肝腫大、肺充血）。（6）數據處理：計算LD??及其95%置信區間，描述毒作用特征。4.化學致癌的多階段理論：（1）啟動階段（initiation）：化學致癌物（如多環芳烴）經代謝活化為親電子物質，與DNA共價結合形成DNA加合物，導致原癌基因（如ras）激活或抑癌基因（如p53）失活，形成啟動細胞。此階段不可逆，單次小劑量即可完成。（2）促進階段（promotion）：促癌物（如佛波酯）作用于啟動細胞，通過激活信號通路（如蛋白激酶C）促進其克隆擴增，形成良性病變（如乳頭狀瘤）。此階段可逆，需多次、長期暴露，無明確閾值。（3）進展階段（progression）：良性病變細胞發生進一步遺傳改變（如染色體畸變、基因擴增），獲得侵襲性和轉移能力，發展為惡性腫瘤（如鱗狀細胞癌）。此階段不可逆，表現為細胞異型性增加、血管生成。實例：黃曲霉毒素B?（AFB?）作為啟動劑，與p53基因密碼子249結合形成加合物，導致G→T突變；隨后，乙肝病毒（HBV）感染作為促進劑，通過炎癥反應促進肝細胞增殖，最終進展為肝細胞癌。五、論述題鎘（Cd2?）是一種具有蓄積性的重金屬，其毒性作用機制、靶器官及慢性健康危害如下：1.毒性作用機制（1）干擾金屬離子穩態：鎘與鋅（Zn2?）、銅（Cu2?）等必需金屬離子競爭結合位點，抑制含鋅酶（如超氧化物歧化酶SOD）和含巰基酶（如δ-氨基-γ-酮戊酸脫水酶ALAD）的活性，導致氧化應激和能量代謝障礙。（2）誘導氧化損傷：鎘通過激活NADPH氧化酶、抑制抗氧化系統（如降低GSH、維生素E水平），促進活性氧（ROS）生成，導致脂質過氧化（如膜磷脂破壞）、DNA斷裂和蛋白質變性。（3）干擾基因表達：鎘可激活核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等轉錄因子，誘導炎癥因子（如TNF-α、IL-6）和纖維化因子（如TGF-β）表達，促進組織損傷和修復失衡。（4）腎毒性機制：鎘在腎臟與金屬硫蛋白（MT）結合形成Cd-MT復合物，經近端腎小管重吸收后蓄積；當MT飽和時，游離Cd2?直接損傷腎小管上皮細胞，抑制Na?-K?-ATP酶，導致重吸收功能障礙。2.主要靶器官（1）腎臟：是鎘的主要蓄積器官（約50%體內鎘分布于腎皮質），慢性暴露可引起近端腎小管功能障礙，表現為低分子蛋白尿（如β?-微球蛋白、視黃醇結合蛋白升高）、氨基酸尿和糖尿，嚴重時進展為慢性腎功能衰竭。（2）骨骼：鎘通過抑制成骨細胞活性（減少骨鈣素分泌）、促進破骨細胞分化（激活RANKL/RANK通路），并干擾維生素D代謝（抑制1α-羥化酶，減少1,25-(OH)?D?生成），導致骨礦化障礙，表現為骨軟化癥（如日本“痛痛病”的骨痛、骨折）。（3）肺臟：吸入鎘塵可引起肺泡巨噬細胞損傷，釋放炎癥因子（如IL-8）和蛋白酶（如彈性蛋白酶），導致肺氣腫和肺纖維化；長期暴露與肺癌風險增加相關（國際癌癥研究機構IARC列為1類致癌物）。（4）肝臟：鎘可誘導肝細胞脂肪變性和壞死，抑制細胞色素P450酶系，影響藥物代謝；慢性暴露可能進展為肝硬化。3.慢性暴露的健康危害（1）腎臟損害：早期表現為尿β?-微球蛋白升高（腎小管損傷標志），隨暴露時間延長出現腎小球濾過率（GFR）下降，最終發展為終末期腎病。