藥物化學鎮

痛

藥第三章知識目標：了解鎮痛藥的概念、分類了解嗎啡的來源了解阿片受體及內源性鎮痛物質理解嗎啡的結構特點與結構修飾產生其半合成衍生物的關系理解合成鎮痛藥的結構改造理解鎮痛藥的構效關系掌握典型藥物的化學結構、理化性質及作用特點掌握合成鎮痛藥的結構類型

能力目標：能寫出鹽酸哌替啶的結構式，能認識鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸納洛酮、噴他佐辛、鹽酸美沙酮的結構式，寫出其主要結構特點能應用典型藥物的理化性質解決該類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題鎮痛藥嗎

啡

及

其

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成

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痛

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系嗎啡的來源、結構特點及結構修飾典型藥物結

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測

試嗎啡的其他半合成衍生物本章結構圖鎮痛藥概況鎮痛藥是作用于中樞神經系統的阿片受體，對痛覺中樞產生選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。在治療劑量下，它不影響意識和其他感覺(如觸覺、聽覺、視覺等)。該類藥物大部分若連續、反復使用有麻醉作用和成癮性，故又稱為麻醉性鎮痛藥，并被聯合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥品，其鎮痛效果和作用機制既不同于解熱鎮痛藥，也有別于麻醉藥。鎮痛藥分類鎮痛藥按結構和來源分為：嗎啡生物堿類半合成鎮痛藥全合成鎮痛藥內源性多肽類物質

第一節

嗎啡及其半合成衍生物（嗎啡的來源、結構特點及結構修飾

嗎啡（Morphine）是存在于阿片中的一種生物堿。1805年德國藥師Sertürner首次從阿片中提取得到嗎啡，并仿希臘睡夢之神Morpheus

而名之1927年Gulland等闡明嗎啡的基本結構1952年Gates等全合成嗎啡成功1968年進一步證實其絕對構型由于嗎啡全合成成本太高，現一般仍從植物中提取獲得嗎啡的來源相關鏈接阿片的原生植物是罌粟。將罌粟未成熟帶籽果實中白色漿汁干燥后，形成棕黑色膏狀物即得阿片（俗稱煙土），我國歷史上稱其為鴉片。阿片中主要含嗎啡、可待因、蒂巴因和罌粟堿等20多種生物堿，其中嗎啡含量最高，約占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由嗎啡所致，阿片作為粉劑和酊劑(阿片酊、復方樟腦酊)已經被廣泛使用了許多世紀。阿片簡介嗎啡的結構特點嗎啡分子母核為部分氫化的菲核結構，是由A、B、C、D、E五個環稠合組成的剛性分子。其中B/C環呈順式、C/D環呈反式、C/E呈順式嗎啡的結構特點C5、C6、C9、C13、C14為手性碳原子，但只有16個光學異構體，天然提取的嗎啡為左旋體；C3上有酚羥基、C6上連有醇羥基、C7-C8之間是雙鍵、C4-C5之間有一氧橋、N17上有一個甲基。嗎啡的鎮痛作用與分子立體結構有密切關系，當構型或基團改變時將會導致鎮痛活性和成癮性變化，右旋嗎啡無鎮痛作用。嗎啡的結構修飾（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮痛活性和成癮性均下降。產生了可待因(鎮咳藥)、乙基嗎啡等藥物。（2）將嗎啡3,6位兩個羥基雙乙酰化，鎮痛活性和成癮性均增加，產生海洛因，為毒品。

（3）將嗎啡6位羥基氧化成酮，7,8位雙鍵還原，14位引入羥基得羥嗎啡酮。鎮痛活性和成癮性均增加；將羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化后得羥考酮，則鎮痛活性下降，它們都曾用作鎮痛藥。嗎啡的結構修飾（4）將嗎啡17位N-甲基變為N-烯丙基、環丙甲基或環丁甲基，鎮痛活性和成癮性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙嗎啡(那洛啡)。類似物納洛酮或納曲酮還是嗎啡受體純拮抗劑。三者都是嗎啡中毒的解救劑，也是研究阿片受體的理想工具藥。課堂活動討論：試歸納一下嗎啡經過哪些結構修飾后可降低其成癮性？

（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮痛活性和成癮性均下降。如可待因、乙基嗎啡等。（2）將羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化后得羥考酮，則鎮痛活性下降。（3）將嗎啡17位N-甲基變為N-烯丙基、環丙甲基或環丁甲基，鎮痛活性和成癮性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙嗎啡、納洛酮和納曲酮等。拓展提高

將阿片中的另一種生物堿蒂巴因C環中引入橋乙烯基變為六環化合物得埃托啡，動物實驗作用比嗎啡強上萬倍，臨床實驗約為200倍，但副作用大，僅作為研究阿片受體的工具藥將埃托啡的橋乙烯基還原得二氫埃托啡，其鎮痛作用更強，但仍具有成癮性。將二氫埃托啡氮上甲基以烯丙基或環丙基取代時，可得到強效、成癮性下降的鎮痛藥物。如丁丙諾啡(叔丁啡)鎮痛作用為嗎啡的30倍，成癮性和副作用都不明顯，為嗎啡受體的長效拮抗劑，是緩解晚期癌癥痛或術后疼痛的理想藥物，還能用作海洛因成癮的戒毒藥物。蒂巴因的結構改造

拓展提高

蒂巴因的結構改造結構通式藥物名稱(蒂巴因類）取代基埃托啡

二氫埃托啡

叔丁啡

蒂

巴

因

衍

生

物典型藥物性狀:本品為白色有絲光的針狀結晶或結晶性粉末，無臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。嗎啡具有酸堿兩性，其17位叔氮基團能與無機酸生成穩定的鹽，臨床常用其鹽酸鹽。鹽酸嗎啡MorphineHydrochloride

穩定性：嗎啡及其鹽酸鹽含有酚羥基，見光易氧化變色。其水溶液放置后，可自動氧化生成毒性較大的雙嗎啡（又稱偽嗎啡）、N-

氧化嗎啡和微量甲胺等。

本品在鹽酸或磷酸等酸性溶液中加熱可發生脫水及分子重排反應生成阿撲嗎啡。

鹽酸嗎啡鹽酸嗎啡鑒別：本品水溶液遇中性FeCl3試液呈藍色；與甲醛、硫酸試液反應呈藍紫色（Marquis反應）

作用：本品為阿片μ受體激動劑。具有鎮痛、鎮咳、鎮靜作用，但有便秘等不良反應。臨床主要用于抑制劇烈疼痛或麻醉前給藥。連續使用可有成癮性，并對呼吸抑制，應嚴格按照國家有關法令進行管理。實例分析

鹽酸嗎啡注射液在配制、調劑和貯存時應采取哪些措施？鹽酸嗎啡分子中含有酚羥基，易氧化變色，其注射液在中性或堿性條件下、受日光（紫外線）照射或鐵離子等金屬離子的因素影響可加速氧化變質。故在配制其注射液時，應調pH3～5，安瓿中充氮氣，加入焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉作抗氧劑和EDTA-2Na等作穩定劑；貯存時應注意密閉、避光、陰涼處保存，并嚴格按照麻醉藥品的保管原則進行保管；注射時不宜與堿性藥物配伍使用。

相關鏈接阿撲嗎啡具有鄰二酚結構，可被稀硝酸氧化為鄰二醌顯紅色；可被堿性碘溶液氧化，產物溶于乙醚顯寶石紅色，水層則顯綠色。藥典以此反應檢查嗎啡中的阿撲嗎啡。阿撲嗎啡為多巴胺受體激動劑，對嘔吐中樞有較強興奮作用，臨床用作催吐劑，可用于誤食毒物而不宜洗胃患者的催吐。

阿撲嗎啡

實例分析

比較磷酸可待因的化學結構、主要化學性質及作用與鹽酸嗎啡有哪些異同點？分析：磷酸可待因與鹽酸嗎啡的化學結構主要差異表現在3位無酚羥基，因此它比后者性質穩定，不易氧化變質；也不與中性FeCl3試液發生顯色反應（嗎啡顯藍色）；本品能與甲醛、硫酸試液作用但呈紅紫色（嗎啡顯藍紫色），可與嗎啡相區別。需要注意的是本品在空氣中逐漸風化，遇光易變質，需密閉、避光保存。磷酸可待因為弱μ受體激動劑，臨床主要用作中樞麻醉性鎮咳藥，有輕度成癮性。

鹽酸納洛酮鑒別：因含酚羥基可與FeCl3試液反應顯淡藍紫色。作用：本品為阿片受體專一性拮抗劑，其拮抗阿片受體的作用強度為μ受體＞κ受體＞δ受體。是研究阿片受體的理想工具藥，也是嗎啡中毒的解毒劑。性狀：本品為白色結晶或類白色結晶性粉末，有吸濕性；在水、稀酸、強堿中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中幾乎不溶。其水溶液顯酸性。NaloxoneHydrochloride課堂活動討論：納洛酮是由嗎啡經哪些結構改造后而表現出阿片受體拮抗作用的？除此之外，臨床上還有哪些常用的阿片受體拮抗劑？嗎啡中毒時可用哪些藥物進行解毒？（1）將嗎啡6位羥基氧化成酮、7，8位雙鍵還原、14位引入羥基得羥嗎啡酮。將羥嗎啡酮17位改為N-烯丙基則得納洛酮，成為嗎啡受體純拮抗劑。（2）臨床上常用的阿片受體拮抗劑還有烯丙嗎啡(那洛啡)、納曲酮以及丁丙諾啡(叔丁啡)等。（3）以上藥物可用于嗎啡中毒的解救。嗎啡的其他半合成衍生物納曲酮

羥考酮

烯丙嗎啡羥嗎啡酮

乙基嗎啡藥物名稱取代基結構通式常用的嗎啡其他半合成衍生物

第二節

合成鎮痛藥（結構類型及典型藥物

通過對嗎啡分子中E、C、B、D環依次進行去除或開環，發現了以下四類主要的合成鎮痛藥。嗎啡烴類將嗎啡的呋喃環（E環）去除即得嗎啡烴(又稱嗎啡喃)母核，常用藥物有布托啡諾。苯嗎喃類將嗎啡烴母核再去除環己烯（C環），并在斷裂處殘留小的烴基（甲基）得苯嗎喃類衍生物，其典型藥物是噴他佐辛。類似物有氟鎮痛新等，其鎮痛作用比噴他佐辛強，兼有安定和肌松作用。結構類型及典型藥物苯基哌啶類此類藥物可看作是嗎啡分子只保留苯環和哌啶環的類似物。常見典型藥物有哌替啶和芬太尼等氨基酮類本類藥物可看成是在苯基哌啶類的基礎上，將哌啶環打開的類似物，也稱雙苯基丙胺類。臨床使用的藥物有美沙酮。

嗎啡烴類性狀：本品為白色粉末，在水和稀酸中易溶穩定性：需密封、避光保存。作用：本品既是阿片μ受體拮抗劑，又是κ受體激動劑，有雙重作用，稱為部分激動劑或拮抗性鎮痛藥。主要用于中、重度疼痛止痛和輔助麻醉。成癮性小，但長期使用也產生依賴性。有首過效應，不能口服。酒石酸布托啡諾Butorphanol

Tartrate

苯嗎喃類又名鎮痛新。性狀：本品為白色或微褐色粉末，無臭，味微苦；氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可與酸成鹽溶于水。旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋體的鎮痛活性比右旋體強20倍，臨床常用外消旋體。噴他佐辛Pentazocine鑒別：本品含酚羥基，其稀硫酸液加FeCl3試液顯黃色；含雙鍵，其鹽酸液能使高錳酸鉀褪色。作用：本品為阿片κ受體強激動劑，但對μ受體有微弱拮抗作用，也稱部分激動劑。鎮痛作用為嗎啡的1／3；幾無成癮性，副作用小，但應防止濫用。本品口服有首過效應，生物利用度為20％～50％。口服制劑一般用其鹽酸鹽，皮下肌注或靜脈滴注給藥制劑常用其乳酸鹽。噴他佐辛課堂活動討論：噴他佐辛通常作成哪些劑型給藥？口服給藥效果好不好？為什么其皮下肌注和靜脈滴注給藥劑型常用乳酸鹽而不是鹽酸鹽？（1）常用制劑有口服制劑、注射劑等。（2）口服效果不好，因為本品口服有首過效應，生物利用度較低，只有20％～50％。（3）因為本品有酸堿兩性特征，制成鹽酸鹽后，其液體制劑不是很穩定，見光易氧化變質。另外注射時也會因其酸性引起局部組織的刺激性，所以其注射劑一般作成乳酸鹽。苯基哌啶類化學名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽又名度冷丁。性狀：本品為白色細小的結晶性粉末，無臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，見光易變質，應密閉、避光保存。穩定性：本品雖含酯鍵，但因鄰位苯基和哌啶基的空間位阻影響，使其不易水解。其水溶液在pH=4時最穩定，短時間煮沸，不被破壞。

鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride鑒別：本品水溶液加碳酸鈉試劑，即析出油滴狀的哌替啶，干燥后凝成黃色或淡黃色固體。

本品遇甲醛、硫酸試液顯橙紅色；其乙醇溶液可與苦味酸試液產生黃色沉淀。作用：本品為阿片μ受體激動劑，鎮痛作用為嗎啡的

1/10，作用時間短；成癮性較嗎啡弱。常用于各種劇痛的鎮痛，還有解痙作用。口服有首過效應，應注射給藥。鹽酸哌替啶課堂活動討論：根據鹽酸哌替啶的化學結構式分析其穩定性特點，并推測配制和貯存其注射劑時應分別采取哪些措施？本品鎮痛作用和不良反應與嗎啡有什么不同？可否長期使用?（1）易吸潮，見光易變質，含酯鍵，強酸強堿下煮沸可水解失效。（2）配制其注射劑時，避免酸性過強，應調pH=4，也不宜長時間煮沸消毒。應密閉、避光保存。（3）本品鎮痛作用為嗎啡的1/10，且有解痙作用；成癮性較弱，不良反應較少。但不宜長期使用。相關鏈接哌替啶是1939年尋找阿托品類似物時發現的第一個合成鎮痛藥。這一發現對合成鎮痛藥的研究起了很大的促進作用。改變其氮原子上甲基得到匹米諾定（去痛定）等鎮痛藥。以生物電子等排體-OCO-代替哌替啶結構中的-COO-，再在哌啶環3位引入甲基，得到了α-安那度爾（阿法羅定）及其立體異構體β-安那度爾（倍他羅定），作用均強于嗎啡，但兩者都有神經毒性，現已停用。對哌替啶進一步改造得到4-苯氨基哌啶類。如芬太尼、舒芬他尼等，為強效鎮痛藥，起效快、維持時間短，臨床一般用于手術的麻醉或輔助麻醉。苯基哌啶類鎮痛藥的發展

枸櫞酸芬太尼性狀：本品為白色結晶性粉末，味微酸；在熱異丙醇中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。作用：本品為強效阿片μ受體純激動劑。具有高效、高親脂性和持效時間短的特點，常用于外科手術前后鎮痛或輔助麻醉；也可做成經皮給藥系統制劑用于癌癥劇痛的止痛。但成癮性較強。FentanylCitrate部分常見苯基哌啶類合成鎮痛藥

結構通式藥物名稱

取代基匹米諾定

α-安那度爾β-安那度爾舒芬太尼氨基酮類性狀：本品為無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。鹽酸美沙酮MethadoneHydrochlodde

旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋體的鎮痛作用比右旋體強20倍。藥用品為外消旋體。穩定性：本品水溶液見光分解，變成棕色；其旋光度會隨pH改變而降低。作用：本品為阿片μ受體激動劑。鎮痛作用較強，臨床常用于創傷、癌癥劇痛和手術后止痛。并有顯著鎮咳作用，還用于戒毒治療(脫癮療法)。但長期使用也有成癮性。鹽酸美沙酮拓展提高

美沙酮屬高度柔性開鏈化合物，因羰基易極化使碳原子帶部分正電荷，與氨基氮原子上孤對電子有一定親和力，可相互吸引并通過非共價鍵結合形成環狀，故與苯基哌啶類有相似構象，呈現較強的鎮痛作用。美沙酮的藥效構象課堂活動討論：試歸納上述嗎啡類鎮痛藥的所有典型藥物分別屬于哪類阿片受體的激動劑或拮抗劑？（1）嗎啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均為嗎啡μ受體激動劑。（2）布托啡諾為既是阿片μ受體拮抗劑，又是κ受體激動劑，稱為部分激動劑或拮抗性鎮痛藥。（3）鎮痛新為阿片κ受體強激動劑，對μ受體有微弱拮抗作用，也稱部分激動劑。（4）納絡酮為阿片受體專一性拮抗劑，其拮抗阿片受體的作用強度為μ＞κ＞δ。其他合成鎮痛藥

合成鎮痛藥除上面討論的四種結構類型的典型藥物以外，臨床上還有許多常用的其他結構的藥物如曲馬朵、布桂嗪等。布桂嗪(又名強痛定)曲馬朵實例分析選擇哪一種鎮痛藥最好？

有一嚴重車禍患者已連續應用嗎啡鎮痛數日，因擔心繼續使用會導致藥物的依賴性，醫生擬更換鎮痛藥。若向你咨詢，請你在可待因、哌替啶、美沙酮和噴他佐辛中選一個最佳的藥物，并加以分析。分析：可待因、哌替啶和美沙酮與嗎啡相同，都是μ受體激動劑，有一定的成癮性；其中可待因主要用于鎮咳，美沙酮主要用于戒毒治療。噴他佐辛是阿片κ受體強激動劑，是非麻醉性鎮痛藥，幾無成癮性，副作用小；所以建議更換噴他佐辛最好。第三節

鎮痛藥的構效關系鎮痛藥的構效關系總結天然鎮痛藥及合成鎮痛藥的結構特點，并進行鎮痛藥的構效關系研究表明，嗎啡及其半合成衍生物和各類全合成鎮痛藥雖然結構復雜多樣，卻具有類似的藥理作用。主要原因是嗎啡及其衍生物具有共同的藥效構象，通過與體內有三維立體結構的阿片受體的結合與相互作用產生鎮痛活性；并依此出現了所謂“三點論”的阿片受體學說。鎮痛藥的構效關系該學說提出了鎮痛藥的共同藥效模型（構效關系）及阿片受體模型，具體概括為以下三點：分子中具有一個平坦的芳環結構，與受體的平坦區通過范德華力相互作用。都有一個堿性中心，并能在生理pH下部分電離成陽離子，以便與受體表面的陰離子部位相結合。分子中的苯環以直立鍵與哌啶環連接，使得堿性中心和苯環幾乎處于